器械临床试验 | IVD产品对照标准的选择

《器械临床试验》专栏介绍

本专栏主要围绕医疗器械临床试验政策与趋势、方法与数据、伦理与合规、案例分享四大方面，进行系统化介绍，以全景视角切入这一专业领域，致力于为从业者搭建一座连接政策前沿、科学方法论与实战经验的桥梁。这里将是你突破行业知识孤岛，规避合规风险、提升试验效率的最佳途径。

05 聊聊IVD临床试验对比标准的特殊性

上一期专栏文章中，我们介绍了器械临床试验对比标准的一般选择方式，既能真实检验产品的价值，又保证试验的科学性和公正性。但对于体外诊断这一类特殊的器械而言，在对比标准的选择上仍有不少需要值得深入探讨的情形。

随着科技的进步、行业的发展，体外诊断试剂领域创新频出，国家药品监督管理局亦出台一系列政策鼓励创新。因此诸多IVD产品目前大概率无已上市的同类产品，或与已上市同类产品在性能上存在显著差异。此外，一般医疗器械通常作用原理清晰，预期用途常为治疗疾病，IVD产品则较为特殊，临床试验目的一般包括产品临床意义及临床样本检测准确性验证两部分内容。

产品临床意义验证所选的对比方法一般是现有条件下临床上可获得的能够用来确定受试者目标状态的最佳方法，通常来自临床和实验室的医学实践，包括：现有条件下公认的、可靠的、权威的疾病诊断标准（如组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得的结论等），疾病诊疗指南中明确的疾病诊断方法，行业内的专家共识或临床上公认的、合理的方法等。

临床试验过程中针对临床样本中生物标志检测的准确性研究，可选用临床上公认的某一生物标志物检测的方法作为对比方方法，如对于基因检测产品而言，基因测序技术为该类产品的临床参考方法；针对蛋白质、激素、有机物检测产品而言，色谱、质谱技术为该类产品的临床参考方法；体外诊断试剂临床试验过程中，在尚无同类已上市产品情况下，可选择临床参考方法考察考核试剂临床性能。

常见情形一般是考核试剂检测标志物为全新标志物，该类产品通常无已上市同类产品，标志物检测准确性及标志物检测结果的临床意义均需要确认。如检测的标志物临床上存在临床参考方法，临床试验对比方法应采用临床参考标准。例如人类SDC2基因甲基化检测试剂盒（荧光PCR法），该产品适用于临床医生建议做肠镜检查的患者的辅助诊断。临床试验研究目的就需包括三部分。一是采用肠镜（和）或病理的等临床诊断结果为对照方法，评估考核试剂检测结果与临床诊断方法的一致性，此部分研究主要是对产品临床意义的确认；二是以测序法为对照方法，评估考核试剂对临床样本中SDC2基因甲基化的检测性能，此部分主要为产品临床样本检测性能的评估；三是以短期跟踪随访为对照方法，评估考核试剂结检测结果与直肠癌切除根治术前病理组织的一致性，同时评估针对术后阴性患者考核试剂检测的特异性，该部分研究为产品临床意义的补充确认。

当考核试剂检测的标记物，部分存在已上市产品，或考核的预期用途和已上市产品存在不完全重叠时，可根据具体情形，分别选择不同的对比标准。例如罗氏诊断在2024年12月的时候，获批了一款EB病毒IgM抗体检测试剂盒（电化学发光法）。预期用途为体外定性检测人血清和血浆中的EB病毒（EBV）IgM抗体（包括VCA、EA和IEA抗原的IgM抗体，但无法区分），辅助诊断传染性单核细胞增多症和判定EBV感染阶段。对于"辅助诊断传染性单核细胞增多症"，因并非新的生物标志物，它和疾病在临床应用上的关联情况也已经在其他已上市产品上面得到了验证，所以该部分只需和已上市产品进行对比即可。而对于"判定EBV感染阶段"这部分的预期用途，目前是没有其他已上市的同类产品可以进行比对的，所以要和临床参考标准进行比较。在这个临床试验中，既用到了已上市同类产品作为对比试剂，也使用了临床参考标准进行比对。

另一种情况是待评价试剂方法学为新方法学。该类产品的特点为相关生物标志物已有检测产品上市，且该标志物临床预期用途已明确，待评价产品的方法学为新的方法学。临床试验过程中应重点验证两方面内容，一方面为该新方法学临床样本检测性能；另一方面为方法学的改变，是否会影响该标志物临床检测的预期用途。临床试验应选择临床参考标准结合已上市同类产品作为对比方法。

此外，较为少见的一种情况为某类创新产品，从标志物及方法学上均有已上市同类产品，其创新点在于优化了检测流程，减少了操作步骤或缩短了操作时间。该类产品的临床验证重在评估产品优化检测流程的同时，产品性能未发生降低，流程优化后的产品仍然满足临床需求。例如丙型肝炎病毒核酸测定试剂盒（PCR-荧光探针法），该产品创新点主要在于其优化了核酸提取步骤，临床试验采用考核试剂与已上市产品对临床样本进行比较研究试验的方法验证本产品的临床性能，因丙肝核酸检测的临床意义已经明确，临床试验无需针对其临床意义进行验证。

综上所述，IVD在临床试验之前应找准自己的临床定位，一方面，申请人应在前期研究基础上明确产品临床定位，确定产品的预期用途，包括预期适用人群、临床适用场景及适用症，根据产品的临床定位有针对性的开展临床试验，有针对性的验证产品临床预期用途，避免临床试验过程中走弯路；另一方面，申请人应充分了解相关适应症的临床诊疗现状、相关标志物检测的临床参考方法，在临床试验对比方法的选择上，综合考虑产品与现有诊断方法的异同，做到最佳决策。