JMC | 口服IRAK4 抑制剂进入II期临床

文献：Journal of Medicinal Chemistry

链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00463

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成果简介

2025年5月15日，吉利德科学 James G. Taylor 等人在JMC 期刊上发表了题为"Discovery of Edecesertib (GS-5718): A Potent, Selective Inhibitor of IRAK4"的论文。

该研究报告了Edecesertib（GS-5718）的发现，这是一种强效、选择性的IRAK4抑制剂，具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性，且在体外和体内实验中均表现出良好的安全性和选择性。目前，Edecesertib正在进行针对狼疮的 II 期临床试验。

该研究中结构生物学手段的应用对于IRAK4抑制剂的发现和优化起到了关键作用。研究人员通过X射线晶体学解析了多个化合物与IRAK4蛋白结合的共晶结构，这些结构信息帮助他们理解了化合物与IRAK4之间的相互作用模式，并指导了化合物的优化。

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背景介绍

白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）在Toll样受体（TLR）和白细胞介素-1受体（IL-1R）下游的信号传导中起关键作用，负责介导促炎信号和细胞因子的产生。IRAK4的异常激活与多种自身免疫性和慢性炎症性疾病（如狼疮、炎症性肠病和类风湿关节炎）有关。因此，IRAK4成为治疗炎症性疾病的一个有前景的靶点。

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图文概览

现有IRAK4 抑制剂的局限性

已报道的 IRAK4 抑制剂如 zimlovisertib（PF-06650833）、emavusertib（CA-4948）等虽进入临床，但部分因毒性或代谢稳定性问题受限。

图1. IRAK4抑制剂和降解剂的示例

化合物的结构优化

尽管化合物9在活性和代谢稳定性方面表现出色，但在hERG通道抑制实验中，其IC50值仅为1.7 μM，这表明它可能对心脏产生不良影响。为了降低hERG通道亲和力，研究人员尝试了多种策略，包括改变吡啶核心的电子性质、调整R1位置的基团等，对化合物9的结构进行了进一步优化。最终优化的化合物 34（GS-5718）通过引入氰基乙基（R1）和吡咯并哒嗪（R3），平衡了 IRAK4 活性（IC₅₀=0.6 nM，细胞 EC₅₀=15 nM）与 hERG 安全性（IC₅₀>30 μM）。

图2. 化合物9的特性及其与IRAK4的结合结构

图3. 核心结构优化以降低hERG 毒性

图4. 化合物15、18和24与IRAK4的结合结构

图5. 化合物34（GS-5718）与IRAK4的结合结构

临床前药效与安全性

图6. 化合物34（GS-5718）的进一步体外特性

图7. NZB/W小鼠模型中的疗效研究

图8. 健康人类志愿者中的药代动力学研究

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结果讨论

该研究通过结构优化成功解决了hERG 毒性问题，开发出兼具高选择性、强效抑制和良好药代性质的GS-5718。它是首个进入 II 期临床的高选择性 IRAK4 抑制剂，其成功开发为炎症性疾病治疗提供了新范式，未来需进一步验证其在自身免疫性疾病中的广泛应用价值。

结构生物学手段（x射线晶体结构解析）贯穿研究全程，从结合机制阐明到毒性规避、从取代基设计到选择性优化均发挥了重要作用，凸显了 "结构驱动药物发现" 在现代新药研发中的重要地位。