跨界因子：FGF21，从减脂到抗癌的“多面手”

2025-05-22 12:50 吉满生物

FGF21及其受体FGFR/β-Klotho复合物，未来有望在代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及相关代谢疾病领域发挥更大作用。

脂肪性肝病（SLD）已成为全球范围内影响人类健康的重大挑战之一。数据显示，SLD影响着全球约5%的人口，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和酒精性肝病（ALD）是其主要亚型。这些疾病以肝脏中脂肪堆积为特征，并伴有炎症和纤维化，可能导致肝硬化、肝衰竭甚至肝癌等严重后果。

在美国，MASH和ALD已成为肝移植的主要原因，相关医疗成本高昂，大量资源被用于终末期肝病的治疗。在中国，随着生活方式的改变和肥胖问题的日益突出，脂肪性肝病的发病率也在逐年上升，已成为肝脏疾病中的常见类型之一。

靶点简介

成纤维细胞生长因子21（FGF21）是FGF超家族中的内分泌成员，和FGF19及FGF23共同构成了该家族中具有重要代谢调控功能的关键因子。

FGF21主要由肝脏合成并分泌进入血液循环，同时白色脂肪组织、棕色脂肪组织及骨骼肌等肝外组织也具备一定的FGF21表达能力。作为一种代谢调节剂，FGF21在维持葡萄糖稳态、提升胰岛素敏感性及促进脂肪酸氧化方面发挥着核心作用，成为调控糖脂代谢的重要分子。

FGF21由209个氨基酸组成，属于内分泌型胞外蛋白，1-28区段为信号肽引导分泌，主功能域为29-216区段，其中C端包括一段无序结构，较易被FAP水解失活。

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FGF21的信号机制

FGF21主要借助特定辅助因子受体β-Klotho (KLB)来帮助激活FGFR1、2和3的"c"剪接同种型，从而激活胞外信号传导。当β-Klotho缺失时FGF21不能直接与FGFR结合，因此β-Klotho是介导FGF21生物学功能的关键因素。

β-Klotho 是一种单通道跨膜蛋白，能够特异性识别FGF21并与FGFR形成受体复合物，从而介导信号传导。

FGF21通过激活FGFR/β-Klotho复合物，促进胰岛素敏感性的增强和葡萄糖代谢的改善，导致能量代谢的积极调整及体重下降。这一机制使得FGF21在治疗胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高血糖等代谢疾病中展现出广阔的应用前景。

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尽管FGF21可与不同FGFR亚型结合，目前研究聚焦于其与FGFR1的相互作用及在肝脏、脂肪和中枢神经系统中的功能信号通路。

FGF21表达

FGF21主要在肝脏、胰腺和脂肪中表达，另外，在肾脏中也有所表达。它被认为是具有激素内分泌功能的特殊亚群，参与葡萄糖代谢、胆汁合成和血清钙及磷酸盐的稳态。有研究发现，FGF21与糖尿病、肥胖、高脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、冠心病等多种代谢紊乱性疾病有关。

FGF21与疾病

FGF21与多种疾病有关，其中最"出名"的要属它与代谢类疾病的关系。自2000年，FGF21作为一种新型的FGF被发现，之后的许多年里，便一直将它作为代谢性疾病预防与康复的靶标之一加以研究，将其广泛应用于肝脂、糖脂代谢等代谢性疾病的预防与康复。

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FGF21在不同组织类型中的代谢作用总结

糖尿病

中国目前已有超过1.4亿糖尿病患者，但现有药物多数聚焦于控制血糖，难以从根本上解决胰岛素抵抗这一核心病因。FGF21则通过提升胰岛素敏感性、促进糖异生和酮体生成，从源头干预II型糖尿病的代谢异常。然而，野生型FGF21因稳定性差、体内半衰期短等问题，限制了临床转化。

为此，北京大学潘琦教授团队开发出多种改造策略，如更高亲和力的突变体、FGF21/GLP-1双靶融合蛋白，均在小鼠模型中表现出更强的降糖与减重效应，且疗效优于度拉鲁肽等现有药物。

中科院合肥研究院王俊峰团队则通过蛋白质工程手段构建出新型变体FGF21ss，显著提高其热稳定性和活性，有望提升治疗依从性和临床实用性。

调节酒精摄入与酒精中毒防治

除代谢疾病外，FGF21在调节酒精摄入与酒精中毒防治方面同样具有突破意义。研究表明，乙醇是已知最强的FGF21诱导因子，能显著提升肝脏FGF21表达。

FGF21不仅能减少动物对乙醇的偏好和摄入量，还可通过穿越血脑屏障作用于中枢神经系统，激活大脑蓝斑区的去甲肾上腺素能神经元，从而提高警觉性、缩短醉酒恢复时间。这一"肝-脑轴"机制显示出FGF21作为急性酒精中毒解毒剂和戒酒干预手段的潜力，并在灵长类动物中取得积极效果。

肿瘤研究领域

在肿瘤研究领域，FGF21也被发现可能通过重塑免疫微环境、增强T细胞功能而协助抗肿瘤免疫反应。尤其是CD8+T细胞作为关键的细胞毒性效应细胞，其功能常在肿瘤微环境中受限，而FGF21被认为可通过减轻慢性炎症、改善能量代谢状况等机制，为免疫细胞提供更有利的代谢环境，从而间接增强抗肿瘤效应。

FGF21药物竞争格局

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综上，FGF21及其受体FGFR/β-Klotho复合物作为关键的代谢调节靶点，凭借其在糖脂代谢、胰岛素敏感性及肝脏脂质代谢中的核心作用，成为代谢相关疾病治疗的重要方向。靶向该信号通路的药物不仅展现出显著的生物学活性，也为临床带来了新的治疗选择，未来有望在代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及相关代谢疾病领域发挥更大作用。