达可替尼 vs. 奥希替尼：EGFR-TKI的序贯治疗策略探

　　EGFR突变NSCLC的治疗已进入序贯治疗时代，达可替尼与奥希替尼作为一、二代与三代EGFR-TKI的代表，其序贯治疗策略的选择直接影响患者生存获益。

　　1. 序贯治疗模式的疗效对比

　　"2+3"模式（达可替尼→奥希替尼）：

　　ARCHER 1050研究显示，达可替尼一线治疗的中位OS为34.1个月，耐药后序贯奥希替尼的患者OS可达40.7个月。

　　真实世界研究进一步证实，"2+3"模式的中位OS为52.6个月，显著优于"1+3"模式的32个月。

　　"3+X"模式（奥希替尼→化疗/其他）：

　　FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗的中位PFS为18.9个月，中位OS为38.6个月，但耐药后缺乏有效靶向治疗，后线治疗以化疗为主，中位OS约3年。

　　2. 耐药机制与序贯治疗选择

　　达可替尼耐药机制：以T790M突变为主（约60%），其次为MET扩增、HER2突变等。

　　奥希替尼耐药机制：C797S突变（约15%）、MET扩增、细胞周期基因改变等，三代TKI耐药后缺乏标准治疗方案。

　　3. 临床应用建议

　　一线治疗选择：

　　达可替尼：适用于21 L858R突变患者，尤其是亚洲人群。ARCHER 1050研究显示，达可替尼在21 L858R突变亚组中的中位OS达32.5个月，显著优于吉非替尼的23.2个月。

　　奥希替尼：适用于19 Del突变或脑转移患者，FLAURA研究显示其中位PFS为18.9个月，中位OS为38.6个月。

　　4. 序贯治疗策略的优化

　　"2+3"模式的优势：

　　达可替尼耐药后T790M突变率高（约60%），序贯奥希替尼可进一步延长生存。

　　达可替尼对脑转移的控制率较高，真实世界研究显示其颅内ORR达87.5%，为序贯治疗提供基础。

　　"3+X"模式的挑战：

　　奥希替尼耐药后机制复杂，约59%的患者出现未知耐药机制，后续治疗选择有限。

　　5. 安全性与耐受性管理

　　达可替尼：需剂量调整（如从45mg减至30mg或15mg），真实世界研究显示减量后患者耐受性良好，且疗效不受影响。

　　奥希替尼：≥3级不良反应发生率较低，但长期使用需关注心脏毒性等潜在风险。

　　6. 临床应用建议

　　一线治疗选择：

　　对于21 L858R突变或需强效颅内控制的患者，优先选择达可替尼。

　　对于19 Del突变或高风险脑转移患者，可优先选择奥希替尼。

　　序贯治疗策略：

　　"2+3"模式适用于年轻、体质较好且经济条件允许的患者，以最大化OS获益。

　　"3+X"模式适用于高龄、体能较差或无法耐受二代TKI的患者，以减少不良反应。

　　达可替尼与奥希替尼的序贯治疗需结合患者基因突变类型、体能状态及经济因素进行个体化选择。通过优化序贯策略，可显著延长EGFR突变NSCLC患者的生存期，同时提高生活质量。