DLL3：肺癌治疗新希望与肿瘤研究新热点

Delta样配体3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）属于Delta样配体（Delta-like ligands，DLLs）家族。它是一种具有抑制性的Notch配体。在小细胞肺癌（SCLC）以及其他神经内分泌肿瘤中，DLL3呈现高表达状态，而在正常组织里，其表达水平则较低。DLL3的过表达能够促使SCLC细胞生长加速，并且提升其迁移与侵袭能力，因此DLL3被认为是一个极具潜力的肿瘤治疗靶点。

一、DLL3 的结构特征

DLL3 是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，属于 Notch 配体家族。人 DLL3 基因定位于染色体 19q13，开放阅读框长度约为 1800bp，其编码的蛋白由 619 个氨基酸组成。它的结构包含 1 个 DSL 结构域、1 个胞内结构域和 6 个表皮生长因子样结构域。其中，胞外结构域 N 端的 DSL 结构域在配体家族中高度保守，是与 Notch 受体结合的关键功能区域，而胞内结构域功能目前尚未完全明确。值得注意的是，DLL3 在小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中呈现高表达状态，但在正常组织中却很少表达，这一特性为肿瘤的靶向治疗提供了重要契机。

二、DLL3 的功能机制

1. 与 Notch 受体的相互作用

DLL3 主要通过与 Notch 受体相互作用发挥生物学功能。Notch 受体共有 4 种（Notch 1 - 4），是保守的单次跨膜蛋白，分子量约 300kDa ，其结构包括胞外区、跨膜区和胞内区。DLL3 与其他 Notch 配体不同，它是一种抑制性配体。在 SCLC 中，DLL3 表达增加时，会与 Notch1 受体结合，抑制 Notch 信号活化，使得 Notch 信号靶基因 HES1、HEY1 表达下调，进而解除对肿瘤的抑制，促进 SCLC 的发生发展。同时，DLL3 与 Notch2 结合，能增加细胞周期蛋白 CyclinD1 和 CyclinD3 的表达，推动 SCLC 细胞增殖。此外，DLL3 与 Notch 受体的结合还涉及垂体腺瘤、黑色素瘤、卵巢癌等多种肿瘤的发展过程，在细胞增殖、分化及凋亡中发挥着复杂的作用，尽管其具体细胞分子机制尚未完全阐明。

2. 参与的信号通路调节

DLL3 参与多条信号通路的调节。它与 Notch 受体结合，抑制 Notch 信号，影响细胞间通讯，调控细胞发育。同时，DLL3 还能通过抑制 Notch 信号通路，激活脂酰肌醇 - 3 - 激酶 / 丝氨酸 - 苏氨酸蛋白激酶 B（P13K/Akt）信号传导通路。当 DLL3 表达上调时，配体 Wnt - 1 和 Wnt - 4 以及 Wnt 通路的下游靶基因 Axin - 2 和 Lef - 1 表达也会上调，表明 DLL3 参与诱导 Wnt 信号途径的激活。还有研究发现，DLL3 可通过调节 Nrarp 的循环表达来调节 Notch/Wnt 信号通路。这些表明 DLL3 在肿瘤发生发展中具有促癌或抑癌的双向调节功能，深入研究其在各肿瘤中的作用机制，对肿瘤防治意义重大。

三、DLL3 在肿瘤疾病中的作用

在肿瘤疾病中，DLL3 的作用因肿瘤类型和细胞生长环境而异。在小细胞肺癌中，超过 80% 的患者存在 DLL3 高表达，且在肿瘤的细胞膜和细胞质中均有高表达现象，而在正常组织中少量或不表达。临床研究显示，SCLC 患者中 DLL3 高表达与生存期呈负相关，即表达量越高，患者生存期越短。

但在原发性肝癌中，情况却相反。乙肝病毒诱导的 DNA 甲基化和组蛋白乙酰化会抑制 DLL3 表达，而抑制组蛋白去乙酰化酶后，DLL3 可重新表达，进而抑制肝癌细胞生长并诱导其凋亡。

此外，DLL3 在乳腺癌、垂体瘤、急性髓系白血病中表现出促癌作用，在神经胶质瘤、恶性胶质瘤中则发挥抑癌作用。在胰腺癌中，激活的 DLL3 能刺激 Notch 信号促进癌细胞生长；在黑色素瘤中，DLL3/MAPK 通路可促进细胞增殖和迁移；在子宫内膜瘤中，高表达的 DLL3 与较差的生存期和无进展生存期相关。

四、以 DLL3 为靶点的治疗方法探索

鉴于 DLL3 与多种肿瘤的密切联系，以其为靶点的治疗方法成为研究热点，并在临床试验中得到验证。目前，靶向 DLL3 进展最快的抗体药是 Rova - T（Rovalpituzumab tesirine），处于临床 III 期。尽管在临床 II 期治疗中未达预期效果，但艾伯维公司仍在推进 III 期临床试验。AMG - 757（Tarlatamab）是安进公司研发的靶向 DLL3/CD3 的双特异性抗体，可增加免疫细胞，促进肿瘤细胞凋亡，其治疗 SCLC 的 I 期临床研究正在进行。

此外，处于临床阶段的还有 HPN - 328 和 89Zr - DFO - SC16.56。这些药物多数处于临床研究阶段，虽然面临诸多挑战，但也为肿瘤治疗带来了新的希望。肿瘤分子靶向治疗是当下临床肿瘤治疗的热门领域，越来越多的靶向药被开发上市。DLL3 作为 Notch 信号的抑制性配体，在多种肿瘤尤其是 SCLC 中极具研究价值，针对 DLL3 的抗体药物研发有望为肿瘤患者提供更多有效的治疗选择。

五、小结

DLL3 作为一个新兴的肿瘤治疗靶点，在肺癌及其他多种肿瘤的研究和治疗中展现出重要价值。尽管目前针对 DLL3 的研究和药物开发仍处于探索阶段，但众多科研人员和药企的积极投入，或许为攻克肿瘤疾病带来了新的曙光。