干细胞外泌体减轻老年痴呆过程，对大脑可塑性和修复产生有益影响

撰文： 中山大学 浅蓝

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

引言

今日分享一篇发布在Stem cells杂志上的新文献。这篇文献描述了干细胞外泌体对大脑可塑性和修复的有益影响。研究表明，干细胞来源的细胞外囊泡（EVs）通过转运神经递质受体和活动相关的 miRNA进而调节靶细胞的兴奋性和突触可塑性，从而可以参与多种活动，例如髓鞘形成、神经发生、突触可塑性、神经元存活和脑损伤后的再生。同时干细胞外囊泡还能调节免疫系统的活性，抑制神经炎症，保护神经元免受损伤。这对于减轻神经退行性疾病的病理过程具有重要意义。

随着年龄的增长，我们的身体会逐渐出现各种变化，其中，大脑功能的衰退尤为引人关注。神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等，正是以认知能力下降为主要特征的一类疾病。这些疾病不仅严重影响患者的生活质量，还给家庭和社会带来了沉重的负担。

在中枢神经系统中，细胞间相互作用对于大脑的塑性和修复至关重要，其改变与神经退行性疾病的发展密切相关。

细胞外囊泡 （EV） 是细胞可以释放的一种信号以及在相邻和远处细胞之间交换信息的一种途径。在过去的几年里，人们越来越关注干细胞衍生的细胞外囊泡 并利用其免疫调节能力和再生潜力来抵消炎症和退行性脑部疾病。

近期，Matteo Spinelli团队等人在“Stem cells”上发表了一篇名为“Therapeutic potential of stem cell-derived extracellular vesicles in neurodegenerative diseases associated with cognitive decline”的综述就描述了干细胞衍生的 EV 对大脑可塑性和修复的有益影响，还讨论了干细胞衍生EV 给药的优点及挑战性，以及在治疗神经退行性疾病方面的治疗潜力[1]。

干细胞衍生的细胞外囊泡，对大脑可塑性和修复产生有益影响

干细胞可以分泌许多物质例如脑源性神经营养因子 （BDNF）、血管内皮生长因子 （VEGF）、神经生长因子 （NGF）以及神经胶质细胞系衍生的神经营养因子 （GDNF）等等。

研究发现，干细胞分泌的 BDNF 和 NGF 就可以恢复机体胆碱能神经元的完整性并改善了认知功能。此外，干细胞分泌的许多神经调节候选蛋白，如 Cadherin-2、Cystatin C蛋白等等在神经祖细胞迁移、干细胞分化为神经谱系和成熟神经元的神经保护中起到了关键作用。

在干细胞分泌的组分中，细胞外囊泡（EV）因其对机体细胞微环境能产生较大的影响而被认为是干细胞分泌组的关键组成部分。

这些EVs就像是干细胞的“信使”，携带着丰富的生物分子，如编码和非编码RNA、脂质和蛋白质，能够在细胞间传递信息，促进细胞间的交流和协作。

由上图我们可以很清楚了解到，细胞外囊泡通过多种机制来减轻神经退行性疾病的病理过程。

细胞外囊泡减轻神经退行性疾病的病理过程

干细胞来源的细胞外囊泡（EVs）通过转运神经递质受体和活动相关的 miRNA进而调节靶细胞的兴奋性和突触可塑性，从而可以参与多种活动，例如髓鞘形成、神经发生、突触可塑性、神经元存活和脑损伤后的再生。

同时EVs还能调节免疫系统的活性，抑制神经炎症，保护神经元免受损伤。

这对于减轻神经退行性疾病的病理过程具有重要意义。

干细胞衍生的细胞外囊泡改善认知的优势

干细胞衍生的细胞外囊泡作为一种新兴的手段，在干预与认知能力下降相关的神经退行性疾病方面展现出了显著的优点，但同时也存在一定的挑战。

细胞外囊泡改善认知功能障碍的优势

从优点来看，干细胞来源细胞外囊泡具有低免疫原性，这意味着它们在进入体内后不易引起免疫反应，从而减少了干预过程中的副作用。

此外，细胞外囊泡能够穿越血脑屏障（BBB），这是传统药物难以企及的能力，使得它们能够直接将活性分子输送到脑部靶区，发挥作用。

更为重要的是，作为无细胞疗法，干细胞来源的细胞外囊泡安全性更高，为那些担心细胞移植潜在风险的患者提供了新的选择。

然而，干细胞来源的细胞外囊泡在临床应用转化中也面临着一些挑战。

首先，不同干细胞的培养环境可以显著影响细胞外囊泡的生物学特性和治疗效果。培养基的成分等因素都可能对细胞外囊泡的货物组成和生物活性产生影响，这使得标准化细胞外囊泡的制备、纯化和存储过程变得尤为复杂。

此外，尽管细胞外囊泡可以从各种类型的干细胞中大量生产，但其内容却取决于特定的干细胞来源，这使得细胞外囊泡的货物组成具有多样性，同时也增加了治疗的复杂性和不确定性。

在给药途径方面，鼻内给药被证明是一种更有效且侵入性较小的方法，能够将细胞外囊泡输送到脑部，不过当需要高剂量方案时，这种方法的输送量可能会有一定的限制。

因此，如何优化细胞外囊泡的靶向递送和生物利用度，也成为未来研究需要解决的重要问题。

小结

从近年来发布的研究数据来看，干细胞外泌体通过神经保护、抗炎、免疫调节、组织修复等来发挥改善认知功能的作用，例如干细胞外泌体含有多种抗炎和神经营养因子，能够改善AD模型动物的认知功能。此外，干细胞外泌体具有神经保护特性，可以减轻与痴呆相关的神经炎症和认知能力下降的影响。然而，未来仍面临诸多挑战，如何确保细胞外囊泡的纯度与活性，以满足临床需求，以及评估疗法长期安全性与有效性等等。未来，随着相关研究深入，干细胞外泌体有望成为神经退行性疾病的新曙光，带来更佳生活质量与预后。

参考文献：

[1] Matteo Spinelli, Salvatore Fusco, Claudio Grassi, Therapeutic potential of stem cell-derived extracellular vesicles in neurodegenerative diseases associated with cognitive decline, Stem Cells, Volume 43, Issue 2, February 2025, sxae074, https://doi.org/10.1093/stmcls/sxae074

链接：https://academic.oup.com/stmcls/article/43/2/sxae074/7900539?login=true

[2] Park D, Yang YH, Bae DK, Lee SH, Yang G, Kyung J, Kim D, Choi EK, Lee SW, Kim GH, Hong JT, Choi KC, Lee HJ, Kim SU, Kim YB. Improvement of cognitive function and physical activity of aging mice by human neural stem cells over-expressing choline acetyltransferase. Neurobiol Aging. 2013 Nov;34(11):2639-46. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.04.026IF: 3.7 Q2 . Epub 2013 May 31. PMID: 23731954.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23731954/

[3] Kaur M, Fusco S, Van den Broek B, Aseervatham J, Rostami A, Iacovitti L, Grassi C, Lukomska B, Srivastava AK. Most recent advances and applications of extracellular vesicles in tackling neurological challenges. Med Res Rev. 2024 Jul;44(4):1923-1966. doi: 10.1002/med.22035IF: 10.9 Q1 . Epub 2024 Mar 18. PMID: 38500405.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38500405/

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