Claudin18.2：胃癌靶向治疗的新兴希望与挑战

胃癌在癌症相关死亡率中排名第三，被认为是全世界最难治愈的癌症之一。在晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者中，中位总生存期（mOS）不超过10个月。虽然人类表皮生长因子受体2（HER-2）靶向治疗和免疫检查点抑制剂已经为特定人群带来福音，但在进展期胃癌中寻找其他靶点势在必行，Claudin18.2（CLDN18.2）正是在这一背景下脱颖而出，成为极具潜力的胃癌治疗新靶点。

Claudin18.2 的结构与功能基础

Claudin 家族作为紧密连接的重要组成部分，在维持细胞间分子交换的平衡和上皮细胞极性方面发挥着关键作用。Claudin 蛋白是四次跨膜蛋白，拥有独特的结构，其细胞外环在形成紧密连接和发挥闸门功能中意义重大。而 CLDN18.2 作为 Claudin 家族中的胃特异性亚型，在正常生理状态下，被保护于胃粘膜内，常规单克隆抗体难以接触。但肿瘤发生时，癌细胞紧密连接受损，CLDN18.2 表位暴露，这一特性使其成为肿瘤靶向治疗的理想靶点。此外，在胰腺癌、食管癌和肺癌等肿瘤中也发现了 CLDN18.2 的表达，进一步拓展了其在肿瘤治疗领域的潜在应用范围。

CLDN18.2 靶向药物的研发现状

目前，针对 CLDN18.2 的靶向治疗药物研发正如火如荼地进行。众多药企积极布局，多种类型的药物处于不同研发阶段。其中，Zolbetuximab 作为首款针对 CLDN18.2 的开发药物，研究进展较为领先。从早期的人体临床试验到后续的多期研究，Zolbetuximab 在治疗胃癌方面展现出了令人瞩目的疗效和安全性。在 IIa 期 MONO 2013 试验中，它显著延长了难治性晚期或转移性 CLDN18.2 阳性胃腺癌患者的中位无进展生存期；在 IIb 期 FAST 2015 研究里，联合 EOX 化疗方案，不仅提高了客观缓解率，还显著延长了患者的总生存期。不过，Zolbetuximab 在临床应用中也面临一些问题，如不同试验中的检测手段和阳性阈值存在差异，这可能会影响对患者的筛选和治疗效果评估。

除 Zolbetuximab 外，其他 CLDN18.2 靶向药物也在不断涌现。双特异性抗体、ADC 药物以及 CAR - T 细胞疗法等都展现出了各自的优势和潜力。像 AMG 910 这种 CD3/Claudin 18.2 双特异性抗体，正在探索其在胃癌或胃食管交界处癌患者中的安全性和耐受性；CAR - T 细胞疗法在 CLDN18.2 阳性实体瘤的治疗中也取得了一定成果，部分患者达到了完全缓解或部分缓解。

CLDN18.2 靶向治疗面临的挑战

CLDN18.2 靶向治疗在临床实践中仍面临诸多挑战。检测手段缺乏统一标准，不同检测试剂可能导致阳性阈值和疗效判断的差异，这对于精准筛选患者和评估治疗效果极为不利。CLDN18.2 作为预后评判指标的价值尚未完全明确，其与肿瘤分子亚型的关系存在争议，且基因改变对其预后价值的影响也需要进一步探究。此外，目前对于 CLDN18.2 表达的最佳界限值尚无定论，不同试验中的界限值差异可能会影响对患者的分层和治疗决策。

联合治疗的探索与展望

联合治疗是 CLDN18.2 靶向治疗的重要发展方向。理论上，靶向 CLDN18.2 可与化疗、免疫治疗、抗血管生成药物等协同作用，提高治疗效果。化疗能增强 Zolbetuximab 诱导的 ADCC 效应，还可使肿瘤细胞对 Zolbetuximab 更敏感；免疫治疗与 CLDN18.2 靶向治疗联合，有望促进 T 细胞浸润和抗原递呈，提升免疫检查点抑制剂的疗效。但在实际应用中，需要充分考虑不同人群对联合治疗的耐受性差异，尤其是东西方人群在药物代谢和不良反应方面的不同表现。

CLDN18.2 作为胃癌靶向治疗的新兴靶点，为胃癌患者带来了新的希望。虽然目前还存在一些问题和挑战，但随着研究的不断深入、检测技术的标准化以及联合治疗方案的优化，CLDN18.2 靶向治疗有望在未来成为胃癌治疗的重要手段，为改善胃癌患者的预后和生活质量做出重要贡献。