角蛋白与皮肤病症

角蛋白基因

角蛋白基因隶属于中间丝基因家族，且规模最为庞大，在人类中间丝基因产物中，半数皆为角蛋白。目前已鉴定出 54 种人类角蛋白，其中 37 种于上皮细胞表达，17 种与毛发相关。这些基因由一对原始基因经漫长的复制与序列变异进化而来，且并非随机分布于染色体，而是高度集中在两个特定区域。具体而言，28 种 Ⅰ 型角蛋白基因，除 K18 定位于 12 号染色体外，大多位于 17q21；26 种 Ⅱ 型角蛋白基因则定位于 12q13，这种独特定位暗示其在进化中存在特殊调控机制，深刻影响着角蛋白功能。

在基因结构上，Ⅰ 型和 Ⅱ 型角蛋白基因存在相似性，拥有共同的内含子 / 外显子交界。一般情况下，Ⅰ 型包含 8 个外显子和 7 个内含子，Ⅱ 型有 9 个外显子和 8 个内含子，不过也有少数例外。尽管同属一个基因家族，各角蛋白基因的核酸序列却差异显著，其中央 α 螺旋区核酸序列同源性仅 30%-40%，远低于其他同类中间丝基因（60%-75%）。这种序列差异赋予不同角蛋白独特功能，以契合不同组织与细胞需求。

角蛋白中间丝的特性

角蛋白作为表皮及毛发角质形成细胞内的主要结构蛋白，是上皮细胞的显著标志。其形成的角蛋白中间丝直径 8-10nm，处于肌纤维（6nm）与微小管（23nm）之间，因而归属于中间丝家族。中间丝的核心结构为长约 47nm、由约 310 个氨基酸组成的中央杆状 α 螺旋功能区，分子量约 38kD。该区域氨基酸按每 7 个一组（abcdefg）n 重复排列，a 和 d 位为非极性基因，其余为极性或带电荷基因，此排列使中央 α 螺旋区由 4 个螺旋状结构通过短连接区隔开。在溶液中，中间丝纤维借此结构自发聚合，依次形成螺线状二聚体、四聚体、八聚体，最终构建成直径 10nm 的纤维丝，这些纤维丝常聚集成张力丝，贯穿细胞质，与相邻角质形成细胞的桥粒复合体以及表 - 真皮交界处的半桥粒复合体相连，为细胞提供强大机械支撑，维持细胞形态与稳定性。

基于氨基酸序列、电荷、大小、免疫学特征以及与羊毛的同源性，人类角蛋白分为 Ⅰ 型（酸性，分子量 40-63kD，涵盖 K10-K20）和 Ⅱ 型（中性或碱性，分子量 53-67kD，包括 K1-K9）两大家族。两大家族角蛋白在结构与功能上既有共性又有差异，除具备中间丝纤维普遍特征外，还呈现独特性质：不同角蛋白基因核酸序列变异大，奠定了多样性与功能特异性基础；角蛋白表达具有高度组织特异性，仅见于上皮组织；角蛋白纤维由 Ⅰ 型和 Ⅱ 型以 1:1 比例聚合形成异种二聚体，区别于其他中间丝的同种二聚体，且其特定配对表达受细胞类型、组织类型、发展阶段、分化状况以及疾病等多种因素影响。

角蛋白的表达特异性还体现在分化特异性上。表皮基底层未分化细胞与向表面移行的不同分化程度角质形成细胞，表达的角蛋白种类有别。各角蛋白间核酸序列差异明显，但 α 螺旋区氨基酸序列同源性较高。不同 Ⅱ 型角蛋白间 α 螺旋区同源性可达 60% 以上，2B 区更是在 67%-87% 之间；Ⅰ 型角蛋白之间 2B 区氨基酸序列同源性变异较大，在 47%-95% 范围。而两型角蛋白间 2B 区同源性相对较低，为 31%-42%。与之形成鲜明对比的是，角蛋白的 N（氨基）和 C（羧基）末端序列变异极大，大小、序列以及一、二级结构各不相同，这使得角蛋白在不同细胞环境和生理过程中，能发挥特定功能，如参与细胞间信号传导、调节细胞分化和增殖等。

角蛋白在表皮的表达模式

角蛋白在表皮不同层次呈现特异性表达模式，并与角蛋白相关蛋白协同作用。基底层主要表达 K5/K14 角蛋白，为表皮生长和修复提供基础结构支持。随着细胞向表层分化进入棘层，除 K5/K14 外，K1/K10 开始表达，同时内披蛋白作为角蛋白相关蛋白出现，参与维持细胞间连接和表皮韧性。颗粒层中，K1/K10、K5/K14 持续表达，丝聚合蛋白、兜甲蛋白等角蛋白相关蛋白也参与其中，这些蛋白相互作用有助于形成角质层前体结构。在角质层，K1/K10 是主要角蛋白，与兜甲蛋白、内披蛋白等共同构成角质包膜，发挥保护皮肤免受外界环境侵害的关键作用。这种在表皮各层的特异性表达，反映了角蛋白在皮肤发育和维持过程中的动态变化：基底层角蛋白表达为表皮干细胞增殖和分化提供必要结构基础；棘层和颗粒层多种角蛋白和相关蛋白协同作用，促进细胞分化和表皮屏障功能逐渐形成；角质层角蛋白与相关蛋白构建的紧密结构，最终形成皮肤的第一道防线，有效防止水分丢失、抵御病原体入侵等。

角蛋白缺陷引发的皮肤疾病

角蛋白的先天缺陷往往会引发多种遗传性皮肤疾病。单纯性大疱性表皮松解症（EBS）是典型的常染色体遗传性水疱病，发病可呈显性或隐性，患者自出生患病，轻微外伤即可诱发大疱，临床上分为三型。自 20 世纪 80 年代起发现角蛋白纤维异常凝聚与 EBS 相关，1991 年携带突变 K14 基因的转基因鼠出现类似人类 EBS 症状，明确其与 K14 或 K5 基因的突变有关。后续研究表明，EBS 患者的 K14 或 K5 基因存在点突变或小段缺失，导致角蛋白氨基酸序列改变，不同亚型 EBS 基因突变位点各有特点，如 D-M EBS 患者常见 K14 角蛋白中央 α 螺旋区 1A 部位的突变，W-C EBS 多为 K5 基因的点突变，隐性 Köebner EBS 患者的 K14 基因存在特殊突变导致 K14 角蛋白截断。

大疱性先天性鱼鳞病样红皮病（BCIE），又称表皮松解性角化过度型鱼鳞病，是常染色体显性遗传性大疱病，患者出生即发病，组织学表现为典型的表皮松解性角化过度。转基因鼠和患者基因分析显示，K10 或 K1 的突变是致病主因，常见突变类型为 K10 1A 区的点状突变。与之相关的 Siemens 大疱性鱼鳞病是一种轻型病变，主要由 K2e 突变引起，病变局限于颗粒层。

EH 型表皮痣患者部分子女会出现 EH 病变，患者自身为 K10 角蛋白突变镶嵌型，即突变仅在皮损处表皮检出，推测这种镶嵌型是由于受精卵后不同细胞克隆增生，其中一组 K10 基因发生突变所致。

表皮松解性掌跖角化病（EPPK）在组织学上同样表现为表皮松解性角化过度，但病变局限于掌跖部，由掌跖部位特异性角蛋白 K9 突变引起，常见突变为 1A 区第 162 基因的 C→T 突变。

先天性厚甲症过去未被认为与角蛋白异常有关，近年来研究发现其与 K17、K16 或 K6 的点突变相关，患者表现为甲增厚、营养不良，有时伴有毛发缺陷及掌跖角化过度。

念珠状毛发是常染色体显性遗传性疾病，患者毛干粗细不均呈念珠状，毛发脆弱易断，研究发现毛发角蛋白基因 HB1、HB3 或 HB6 的突变是致病因素，不同基因的突变位点存在差异。

此外，在一些表皮疾病中，角蛋白表达虽因继发性调控改变而非原发性基因缺损，但也发生变化，如银屑病患者角质形成细胞中，K16 及 K17 是增生过度的标志；表皮创伤或内环境不稳定时，K1 及 K10 表达减少，K6 或 K16 表达增多；表皮癌变如鳞状细胞癌时，K1 及 K10 表达降低，K8 及 K18 表达升高。这些变化对于判断表皮分化状况和鉴别原发性病因具有重要意义。

小结

角蛋白从基因结构、中间丝特性、表皮表达模式到与皮肤疾病的紧密关联，构成了一个复杂而有序的体系。深入研究角蛋白，不仅有助于全面理解皮肤生物学特性，还为皮肤相关疾病的诊断、治疗以及新型药物和护肤品研发提供了坚实理论依据。