在人体免疫系统的精密运作中,CD3 作为关键角色,不仅是 T 细胞功能的核心参与者,更是当下癌症免疫治疗领域的热门靶点。
在人体免疫系统的精密运作中,CD3 作为关键角色,不仅是 T 细胞功能的核心参与者,更是当下癌症免疫治疗领域的热门靶点。深入了解 CD3 的奥秘,对解锁更高效的抗癌疗法意义重大。
CD3 蛋白结构与信号转导
CD3 是由 ε、γ、δ 和 ζ 四条多肽链组成的多聚体蛋白复合物,以 εγ、εδ、ζζ 三对二聚体的形式发挥作用,它紧密地与 T 细胞受体(TCR)非共价结合,是 T 细胞谱系的标志性特征。从结构上看,CD3 包含 N 末端胞外区、跨膜结构域以及含有免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)的胞质尾区。其中,CD3 ε、γ 和 δ 的细胞外结构域含有 lg 样结构域,属于免疫球蛋白超家族。
CD3 在 T 细胞活化过程中起着不可替代的作用。TCR - CD3 复合物在 T 细胞表面表达,TCR - αβ 特异性识别与 MHC 分子结合的同源肽抗原后,CD3 亚基将信号传递到细胞质内,激活一系列信号传导事件。像 Lck 能使 ITAM 磷酸化启动信号转导,ZAP - 70 与磷酸化的 CD3 相互作用激活下游级联反应,Nck、WASP 等也参与其中,共同调节 T 细胞的活化、分化。不过,TCR - CD3 复合物如何根据不同刺激产生多样结果,目前仍是科研人员探索的方向,推测与招募的不同相互作用蛋白有关。
CD3 在疾病诊疗中的意义
在疾病领域,CD3 是恶性淋巴瘤、白血病(T 细胞肿瘤)分类的重要标志物,在乳糜泻、淋巴细胞性结肠炎和胶原性结肠炎等病症中,也能用于鉴定 T 细胞。值得关注的是,I 型糖尿病的易感性与 CD3 ε 基因座相关,抗 CD3 抗体在改善 I 型糖尿病及其他自身免疫性疾病症状方面展现出潜力。而系统性红斑狼疮(SLE)则与 CD3 ζ 多肽链缺陷存在关联。
CD3 靶向双抗的研发现状
如今,CD3 靶向药中双抗的研究最为火热。CD3 双抗能够引导 CD3 + T 细胞精准杀伤癌细胞,在癌症免疫治疗中发挥关键作用。目前,已有多款 CD3 双抗获批用于血液瘤治疗。例如,安进 / 百济神州的 Blinatumomab 是首个获批上市的 CD3 双抗,也是 BiTE 技术的首款药物,但由于缺乏长效化设计,给药不便,销售额增长较为缓慢。近一年来,艾伯维的 Epcoritamab、罗氏的 Glofitamab 和 Mosunetuzumab、强生的 Teclistamab 等相继获批,进一步丰富了血液瘤的治疗手段。
除已上市药物外,众多药企还在积极布局 CD3 双抗的研发管线。与 CD3 结合的热门靶点包括 CD20、BCMA、CD19、EGFR 等。辉瑞和强生针对多发性骨髓瘤的双抗已提交上市申请,强生的 Talquetamab 作为唯一进入 3 期的 GPRC5D 靶向药,展现出不错的疗效,治疗 3 线以上的客观缓解率(ORR)达 74.1%。
临床研究也在探索 CD3 双抗在实体瘤治疗中的应用,主要聚焦于 CEA、EGFR、EpCAM、HER2 和 PSMA 等经典肿瘤相关抗原(TAA)靶点。然而,CD3 双抗研发面临诸多挑战。安全性方面,细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性较为常见,需要合理调控双抗与 CD3 抗原的亲和力。在实体瘤治疗中,存在靶向的非肿瘤毒性、T 细胞浸润不足、肿瘤微环境免疫抑制等障碍。不过,科研人员也在积极寻找解决方案,如选择肿瘤特异性表达的 TAA、进行肿瘤微环境预处理、靶向免疫抑制细胞等,为攻克这些难题不断努力。
CD3 作为双抗靶点,在癌症治疗领域前景广阔但挑战重重。随着研究的深入和技术的进步,相信未来 CD3 靶向双抗将为更多癌症患者带来新的希望,推动癌症治疗进入新的阶段。
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