CD3：从免疫基石到抗癌前沿的双抗靶点

在人体免疫系统的精密运作中，CD3 作为关键角色，不仅是 T 细胞功能的核心参与者，更是当下癌症免疫治疗领域的热门靶点。深入了解 CD3 的奥秘，对解锁更高效的抗癌疗法意义重大。

CD3 蛋白结构与信号转导

CD3 是由 ε、γ、δ 和 ζ 四条多肽链组成的多聚体蛋白复合物，以 εγ、εδ、ζζ 三对二聚体的形式发挥作用，它紧密地与 T 细胞受体（TCR）非共价结合，是 T 细胞谱系的标志性特征。从结构上看，CD3 包含 N 末端胞外区、跨膜结构域以及含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的胞质尾区。其中，CD3 ε、γ 和 δ 的细胞外结构域含有 lg 样结构域，属于免疫球蛋白超家族。

CD3 在 T 细胞活化过程中起着不可替代的作用。TCR - CD3 复合物在 T 细胞表面表达，TCR - αβ 特异性识别与 MHC 分子结合的同源肽抗原后，CD3 亚基将信号传递到细胞质内，激活一系列信号传导事件。像 Lck 能使 ITAM 磷酸化启动信号转导，ZAP - 70 与磷酸化的 CD3 相互作用激活下游级联反应，Nck、WASP 等也参与其中，共同调节 T 细胞的活化、分化。不过，TCR - CD3 复合物如何根据不同刺激产生多样结果，目前仍是科研人员探索的方向，推测与招募的不同相互作用蛋白有关。

CD3 在疾病诊疗中的意义

在疾病领域，CD3 是恶性淋巴瘤、白血病（T 细胞肿瘤）分类的重要标志物，在乳糜泻、淋巴细胞性结肠炎和胶原性结肠炎等病症中，也能用于鉴定 T 细胞。值得关注的是，I 型糖尿病的易感性与 CD3 ε 基因座相关，抗 CD3 抗体在改善 I 型糖尿病及其他自身免疫性疾病症状方面展现出潜力。而系统性红斑狼疮（SLE）则与 CD3 ζ 多肽链缺陷存在关联。

CD3 靶向双抗的研发现状

如今，CD3 靶向药中双抗的研究最为火热。CD3 双抗能够引导 CD3 + T 细胞精准杀伤癌细胞，在癌症免疫治疗中发挥关键作用。目前，已有多款 CD3 双抗获批用于血液瘤治疗。例如，安进 / 百济神州的 Blinatumomab 是首个获批上市的 CD3 双抗，也是 BiTE 技术的首款药物，但由于缺乏长效化设计，给药不便，销售额增长较为缓慢。近一年来，艾伯维的 Epcoritamab、罗氏的 Glofitamab 和 Mosunetuzumab、强生的 Teclistamab 等相继获批，进一步丰富了血液瘤的治疗手段。

除已上市药物外，众多药企还在积极布局 CD3 双抗的研发管线。与 CD3 结合的热门靶点包括 CD20、BCMA、CD19、EGFR 等。辉瑞和强生针对多发性骨髓瘤的双抗已提交上市申请，强生的 Talquetamab 作为唯一进入 3 期的 GPRC5D 靶向药，展现出不错的疗效，治疗 3 线以上的客观缓解率（ORR）达 74.1%。

临床研究也在探索 CD3 双抗在实体瘤治疗中的应用，主要聚焦于 CEA、EGFR、EpCAM、HER2 和 PSMA 等经典肿瘤相关抗原（TAA）靶点。然而，CD3 双抗研发面临诸多挑战。安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性较为常见，需要合理调控双抗与 CD3 抗原的亲和力。在实体瘤治疗中，存在靶向的非肿瘤毒性、T 细胞浸润不足、肿瘤微环境免疫抑制等障碍。不过，科研人员也在积极寻找解决方案，如选择肿瘤特异性表达的 TAA、进行肿瘤微环境预处理、靶向免疫抑制细胞等，为攻克这些难题不断努力。

CD3 作为双抗靶点，在癌症治疗领域前景广阔但挑战重重。随着研究的深入和技术的进步，相信未来 CD3 靶向双抗将为更多癌症患者带来新的希望，推动癌症治疗进入新的阶段。