CD27：免疫检查分子新星

背景

免疫检查点分子是指在免疫细胞表面表达、能够精确调控免疫反应强度的一类关键分子，它们在维持免疫稳态和防止自身免疫反应中发挥着不可替代的作用。这类分子主要通过双信号调控机制来调节肿瘤微环境中T淋巴细胞的活性，根据结构特征可分为两大类：免疫球蛋白超家族成员和肿瘤坏死因子配体/受体对。

近年来，免疫检查点分子在肿瘤免疫治疗领域取得了突破性进展，其中PD-1作为最早被发现的免疫检查点分子已经展现出显著的临床价值。目前，更多新型免疫检查点分子如CD27、CD40、OX40、GITR和ICOS等相继进入临床试验阶段，这些分子大多属于免疫球蛋白或肿瘤坏死因子受体超家族。特别值得注意的是，肿瘤坏死因子超家族成员因其独特的免疫调节功能，包括调控免疫细胞活化、抑制甚至诱导凋亡等过程，已成为肿瘤免疫治疗研究的重要靶点。

CD27分子的生物学特性与功能

CD27是一种重要的共刺激分子，主要表达于T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞表面。其配体CD70则主要表达于活化的T细胞、B细胞以及成熟的树突状细胞。当CD27与CD70结合后，能够激活下游信号通路，进而调控细胞的活化、增殖、效应功能及存活。这一相互作用对T细胞和B细胞的活化、增殖与分化过程具有重要促进作用。

CD27在NK细胞抗肿瘤免疫中的作用机制

在肿瘤发生发展过程中，自然杀伤细胞（NK细胞）可以通过多种途径被激活并发挥抗肿瘤作用。一方面，NK细胞能够直接识别恶性转化的肿瘤细胞；另一方面，它们也可以在树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞等辅助细胞的协同作用下被激活。其中，NK细胞通过其表面的CD27分子与肿瘤细胞表达的CD70相互作用，释放穿孔素和多种细胞因子，进而激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL），形成间接杀伤肿瘤的免疫机制。

CD27在T细胞抗肿瘤免疫中的关键作用

作为肿瘤坏死因子受体超家族的重要成员，CD27在多种T细胞亚群中广泛表达，包括初始CD4+T细胞、效应CD4+T细胞以及CD8+T细胞。CD27的信号转导严格受其配体CD70的调控，二者相互作用在肿瘤免疫清除过程中为CD4+T细胞依赖性和CD8+T细胞非依赖性的免疫应答提供了强有力的第二信号。

CD27激动剂与PD-1阻断剂的协同效应

尽管PD-1检查点阻断疗法已经彻底改变了癌症免疫治疗的格局，但由于树突状细胞（DC）活化不足导致的T细胞激活缺陷，使得部分患者对该疗法反应不佳。最新研究发现，CD27激动剂可以有效地克服这一限制。Sarah L. Buchan等学者的研究表明，PD-1阻断与CD27激动能够产生协同效应，显著增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。更令人振奋的是，Laura A.团队开发的CDX-527双特异性抗体成功将PD-1阻断和CD27共刺激功能整合于单一分子中，为肿瘤T细胞免疫治疗提供了新的理论基础。在分子水平上，抗CD27抗体与PD-1阻断剂能够协同作用，在转录水平上显著增强CD8+T细胞的活化。

CD27在肿瘤靶向抗体治疗中的增效作用

单克隆抗体通过募集效应细胞和促进细胞毒性T细胞反应来杀伤肿瘤细胞。研究人员通过系统评估CD20抗体与其他免疫调节性单抗的联合治疗效果发现，CD27激动型抗体能够有效激活小鼠对淋巴瘤和B16黑色素瘤的抗肿瘤免疫应答。这些研究充分证明，CD27激动剂可以通过募集髓系细胞来显著增强肿瘤靶向抗体的治疗效果，为临床联合用药策略提供了重要依据。