EGFR-TKI耐药突变机制及应对策略进展

EGFR-TKI治疗现状与耐药挑战

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌病例的85%。临床数据显示，大多数NSCLC患者在确诊时已处于疾病晚期阶段。值得关注的是，在东亚地区肺腺癌患者群体中，EGFR基因突变率显著高于其他人群，达到约50%的水平。

目前，针对EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为标准治疗方案，显著延长了患者的生存时间。然而，临床观察发现，几乎所有接受EGFR-TKI治疗的患者在用药一段时间后都会出现不同程度的耐药现象。

第一、二代EGFR-TKI的耐药机制

在第一代EGFR-TKI临床应用方面，这类可逆性酪氨酸激酶抑制剂在EGFR基因突变阳性患者中可获得约10个月的中位无进展生存期（PFS）。但最终仍会出现获得性耐药，其中最重要的分子机制是EGFR基因20号外显子T790M突变的发生。目前国内临床可及的第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等药物。

第二代EGFR-TKI的研发采用了不同的策略，通过促进药物与ErbB受体网络形成共价结合，实现不可逆地完全阻断信号传导，从而获得持续且广谱的抗肿瘤活性。这类药物的代表是阿法替尼。

通过二次组织活检技术，临床上可以明确60%-70%接受EGFR-TKI治疗患者的获得性耐药机制。综合分析表明，第一、二代EGFR-TKIs的获得性耐药机制主要可归纳为以下四类：

首先是EGFR通路出现二次突变，其中最常见的T790M突变约占耐药患者的50%；其次是旁路或下游通路激活，包括MET扩增、Her2扩增、PI3K/AKT通路活化、IGF1R通路交互作用、FGFR1激活以及BRAF突变等；第三类是组织或表型转化，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化；最后是药理学因素，如血脑屏障透过率低导致的脑转移等。

第三代EGFR-TKI奥希替尼的耐药机制

随着第三代EGFR-TKI奥希替尼的问世，为晚期非小细胞肺癌的耐药治疗带来了新的希望。2017年，奥希替尼（商品名：泰瑞沙）在中国正式获批上市，为接受第一代靶向药治疗后出现EGFR T790M突变的晚期肺癌患者提供了新的治疗选择。然而临床数据显示，大部分患者的中位无进展生存期约为10-12个月，之后仍会出现耐药导致疾病进展。

目前对奥希替尼耐药机制的研究已取得重要进展。其耐药机制主要可分为三大类：EGFR基因新发突变、其他基因变异以及小细胞肺癌转化。

EGFR通路依赖性耐药方面

EGFR-C797S突变是最常见的继发耐药突变。该突变是EGFR20号外显子797位点上丝氨酸取代半胱氨酸的错义突变，位于EGFR的酪氨酸激酶区。C797S突变导致奥希替尼无法在ATP结合域内形成共价键，从而丧失抑制EGFR激活的能力。

从突变构型来看，EGFR C797S突变与T790M突变主要呈现顺式构型（位于同一条染色体上），约占85%，这类患者对目前已获批的EGFR-TKIs单药或联合治疗均表现出耐药性。约10%患者为C797S/T790M反式构型（位于不同染色体上），这类肿瘤细胞虽然对奥希替尼耐药，但对第一代EGFR-TKIs和奥希替尼联合治疗仍保持敏感性。此外，少数患者仅出现C797S突变而不合并T790M突变，这类情况若发生在T790M野生型细胞中，会导致对奥希替尼耐药，但仍保留对第一代TKIs的敏感性。

值得注意的是，T790M突变减少或消失也是重要的耐药机制之一，这可能是奥希替尼选择性压力导致T790M突变阴性克隆占据优势的结果，同时也反映了肿瘤的异质性。临床研究发现，T790M突变负荷可以预测奥希替尼治疗效果，突变负荷越大，治疗效果越好；反之，T790M消失的患者对奥希替尼治疗的反应较差。

非EGFR通路依赖性耐药方面

MET和ERBB2（HER2）扩增是最重要的旁路激活途径，在一代及三代TKI药物耐药机制中均具有重要地位。MET作为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，参与细胞信息传导和细胞骨架重排调控，是影响细胞增殖、分化和运动的关键因素。临床研究表明，MET抑制剂克唑替尼单独或联合奥西替尼可以显著改善携带MET扩增的奥西替尼耐药患者的病情。

HER2和MET扩增既可能在应用第三代EGFR-TKI之前就已存在，也可能在用药后新发，且可能伴随或不伴随T790M突变消失。T-DM1（一种由HER2抗体曲妥珠单抗连接微管蛋白抑制剂emtansine组成的抗体-药物偶联物）联合奥西替尼可延迟并治疗奥西替尼耐药。

PIK3CA基因突变也是重要的耐药机制之一。通过PI3K/AKT/mTOR途径激活的PI3K脂质激酶家族亚基PIK3CA是肺腺癌的致癌驱动基因，常与HER2、MET及EGFR等其他突变共存。存在PIK3CA突变的肺癌患者往往具有更短的中位生存时间。

胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R）通路主要通过下游PI3K/Akt信号通路参与调节细胞生长、分化、凋亡等重要生理过程。IGF1R导致EGFR-TKI继发耐药的主要机制也是通过PI3K-AKT途径实现的。临床前研究显示，应用IGF1R抑制剂联合EGFR-TKIs可能克服这类耐药。

细胞表型转变方面

无论是第一代还是第三代EGFR-TKIs治疗后都可能观察到NSCLC向SCLC的转化，这种转化在第一代EGFR-TKI的耐药机制中约占11%。研究发现，Rb1和p53基因失活的EGFR突变腺癌更易发生SCLC转化。对于发生小细胞肺癌转化的奥西替尼耐药患者，临床上通常采用铂类双联化疗方案。值得注意的是，与对奥西替尼敏感的细胞相比，小细胞肺癌转化的耐药细胞对紫杉醇表现出更高的敏感性，这一发现提示紫杉醇可能是这类患者的潜在治疗选择。

小结

EGFR是一个重要的药物靶点，它在诸多癌细胞中都存在过表达的现象，参与细胞的生长、增殖和代谢等重要过程，同时它又是一种容易发生基因突变的蛋白激酶，各种敏感性突变与耐药性突变层出不穷。针对非小细胞肺癌患者研发的EGFR抑制剂已经有三代药物上市，虽然这些药物均展现出良好的临床疗效，但治疗一段时间后，患者陆续地出现了不同程度的耐药性突变，其中第三代靶向药物的主要的耐药性突变是C797S突变，当前还未有针对此突变的药物上市，因此，新型第四代EGFR抑制剂的开发刻不容缓。