促肾上腺皮质激素（ACTH）在婴儿痉挛症治疗中的作用机制

婴儿痉挛症（Infantile Spasms, IS），又称West综合征，是一种特发于婴儿期的严重癫痫性脑病，具有预后差和病死率高的特点。传统抗癫痫药物对IS疗效有限，而促肾上腺皮质激素（ACTH）已成为治疗IS的主导药物。尽管ACTH在短期内能有效控制痉挛发作和改善脑电图表现，但其作用机制尚未完全阐明。ACTH通过负反馈抑制促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的过度合成与释放、调控5-羟色胺代谢产物、改变脑能量代谢、促进神经生长因子（NGF）合成与释放、调控神经类固醇激素介导的生物学效应、激活黑皮质素系统以及促进脱氧皮质酮（DOC）合成与释放等多种途径发挥治疗作用的机制。

负反馈机制抑制CRH的过度合成与释放

研究表明，IS患儿脑脊液中CRH水平显著升高，可能与早期应激事件导致的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能紊乱有关。ACTH通过双重途径抑制CRH的合成与释放：

1. 短负反馈途径：ACTH直接作用于下丘脑CRH神经元，抑制CRH的分泌；

2. 长负反馈途径：ACTH刺激肾上腺皮质分泌皮质类固醇，后者通过血液循环作用于下丘脑，进一步抑制CRH的分泌。这一机制解释了ACTH在控制IS痉挛发作中的显著疗效。

调控5-羟色胺代谢产物

5-羟色胺代谢产物中的喹啉酸是一种强效内源性神经兴奋毒素，而犬尿喹啉酸则具有NMDA受体拮抗作用。IS患儿脑脊液中5-羟色胺及其代谢产物水平降低，可能导致喹啉酸积累，进而激活NMDA受体，引发神经元兴奋毒性损伤。ACTH通过调节5-羟色胺代谢途径，减少喹啉酸的积累，从而缓解IS的临床症状。

改变脑能量代谢中的丙酮酸水平

葡萄糖代谢异常与IS的发病密切相关。丙酮酸羧化酶和丙酮酸脱氢酶复合体缺陷可导致IS的发生。ACTH通过升高血浆皮质类固醇水平，间接增加外周组织中丙酮酸和乳酸的释放，抑制丙酮酸进入三羧酸循环，从而发挥抗惊厥作用。研究表明，ACTH治疗后，IS患儿脑脊液和血浆中的丙酮酸水平显著升高，且乳酸/丙酮酸比值降低，提示ACTH通过调节能量代谢发挥治疗作用。

促进神经生长因子（NGF）的合成与释放

NGF是一种具有神经营养和促突触生长功能的调节因子，其合成与释放受激素和免疫系统调控。研究发现，症状性IS患儿脑脊液中β-NGF水平显著降低，而ACTH治疗反应良好者β-NGF水平升高。ACTH通过促进NGF的合成与释放，发挥神经保护作用，防止神经元进一步死亡，从而改善IS的预后。

调控神经类固醇激素介导的生物学效应

ACTH不仅促进肾上腺糖皮质激素的释放，还可刺激其他类固醇激素（如孕酮、雄性激素和盐皮质激素）的分泌。这些神经类固醇通过调节GABAA受体和NMDA受体的活性，发挥抗惊厥作用。例如，神经类固醇可增强GABA能系统的抑制效应，从而控制惊厥发作。此外，人工合成的神经类固醇药物（如加奈索酮）在动物模型和临床研究中显示出显著的抗惊厥效果。

黑皮质素系统在IS治疗中的作用

黑皮质素系统由前阿黑皮素原衍生的小分子肽类激素组成，包括ACTH、β-促脂解素和β-内啡肽等。ACTH通过激活黑皮质素受体（如MC2R和MC4R）发挥治疗作用。MC2R基因多态性与IS的发病和ACTH疗效相关，而MC4R基因多态性则影响ACTH对边缘系统CRH合成的抑制作用。研究表明，ACTH通过激活MC4R，抑制CRH的合成与释放，从而降低神经元的兴奋性，控制IS的发作。

促进脱氧皮质酮（DOC）的合成与释放

DOC是一种具有显著抗惊厥效应的盐皮质激素。ACTH通过刺激肾上腺皮质球状带，促进DOC的合成与释放。DOC在5-α-还原酶的作用下转化为二氢脱氧皮质酮和四氢脱氧皮质酮，这两种代谢产物作为GABAA受体的正性变构调节剂，增强GABA能抑制作用，从而发挥抗惊厥效应。

结论

ACTH通过多种机制在IS治疗中发挥重要作用，包括抑制CRH的过度合成与释放、调节5-羟色胺代谢、改变脑能量代谢、促进NGF合成与释放、调控神经类固醇激素介导的生物学效应、激活黑皮质素系统以及促进DOC的合成与释放。这些机制的深入研究为IS的临床治疗提供了新的理论依据，并有助于改善IS患儿的精神运动发育预后。