HER2扩增转移性乳腺癌德曲妥珠单抗治疗复发获益奈拉替尼

乳腺癌（BC）是女性癌症相关死亡的首要原因。HR+/HER2+乳腺癌的一线治疗基石是双抗HER2阻断联合紫杉类化疗。尽管该方案在HR+和HR-队列中均显示出较高的缓解率和疾病控制率，但部分患者可能对曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗存在固有或继发获得性耐药。本病例通过分子肿瘤专家小组（MTB）动态讨论，两次实现HR+ HER2扩增过表达转移性乳腺癌的接近完全缓解：首次在HER2免疫组化阳性时采用德曲妥珠单抗（T-DXd），随后在免疫组化转阴时采用奈拉替尼联合氟维司群及紫杉醇方案。本病例存在GATA3和NOTCH2基因突变、MCL1和CKS1B基因扩增，以及ERBB3/KRAS过表达和ER信号通路激活等新型耐药机制，可能介导对T-DXd的耐药。此外，研究人员证实三联方案在T-DXd耐药背景下仍可诱导显著临床缓解，这一发现为HR+和HER2激活型（通过RNA/蛋白过表达、基因扩增或突变确认）患者的后续临床试验提供了新方向。本案例同时凸显了MTB在疾病进程中实施动态精准管理、制定个体化治疗策略的重要价值。

背 景

根据GLOBOCAN数据，乳腺癌（BC）是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，也是女性癌症相关死亡的首要原因。激素受体（ER/HR）阳性患者占所有乳腺癌病例的 75%-80%。值得注意的是，约 50% 人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）肿瘤同时表达HR，这会影响抗HER2药物的疗效。

目前HER2富集型乳腺癌的标准治疗方案紫杉类联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）在HR+和HR-亚组中均显示临床活性，因此HR状态并非该亚型治疗的主要考量。后续治疗中，多种HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合抗HER2药物、化疗或内分泌治疗（ET）及两种HER2抗体偶联药物（ADC）--恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德曲妥珠单抗（T-DXd）已获批应用。尽管这些药物的适应证基于免疫组化（IHC）和/或IHC/原位杂交（ISH）阳性，但肿瘤可能在mRNA水平呈现异质性改变，导致IHC/ISH结果与临床疗效不完全一致。在现有药物中，T-DXd在DESTINY-Breast01/02试验中显示出对经治HER2+乳腺癌的卓越疗效，并在DESTINY-Breast03试验中优于T-DM1。近期，T-DXd获加速批准用于既往接受过系统治疗且无其他满意选择的转移性或不可切除HER2+实体瘤患者。目前DESTINY-Breast09 III期试验正在评估T-DXd±帕妥珠单抗对比THP方案在HER2+转移性乳腺癌（MBC）一线治疗中的疗效。然而，关于T-DXd进展和耐药机制的研究仍有限。奈拉替尼作为不可逆泛HER抑制剂，在曲妥珠单抗耐药患者中联合化疗、抗HER2药物或HER2-ADC均显示出良好疗效，提示其联合方案可能在T-DXd耐药背景下同样具有治疗潜力。本研究报告一例HR+/HER2扩增型转移性乳腺癌患者：该患者接受德曲妥珠单抗治疗后获得接近完全缓解，但约 9 个月后出现疾病进展。在T-DXd治疗进展后，采用奈拉替尼联合氟维司群及紫杉醇的三联方案使肝转移灶快速消退至接近完全缓解。这为T-DXd治疗失败的HR+/HER2扩增型转移性乳腺癌提供了新型治疗策略，而该领域目前尚未有相关研究探索。

病 例

患者女，38 岁，于 2015 年确诊为浸润性乳腺导管癌，行乳房切除术。术后病理示肿瘤呈雌激素受体阳性（ER+）、孕激素受体阴性（PR−），免疫组化（IHC）检测为HER2阳性。患者后续接受 6 个周期以蒽环类药物为基础的辅助化疗，并口服他莫昔芬治疗。约 1 年后发现骨转移，接受姑息性放疗。此后接受两种含抗HER2治疗方案：顺铂+吉西他滨+曲妥珠单抗联合方案，以及恩美曲妥珠单抗（T-DM1）单药治疗（持续约 8 个月）。虽治疗期间观察到部分缓解，但均出现早期进展。后续启用卡培他滨联合拉帕替尼治疗，然而疾病进展伴肝转移，遂于 2023 年 9 月转入研究人员所在机构寻求个体化治疗。2023 年 9 月对肝左外叶（II段）行穿刺活检（Tru-cut），病理评估显示：ER强阳性（核染色强度强，阳性率 80%）、PR阴性（无核染色）、HER2阴性（无膜染色，HercepTest评分为 0 分）。Ki-67指数为 20%（MIB-1抗体检测显示处于G1M期）。组织学符合乳腺导管癌肝转移特征：肿瘤细胞呈低核级别（改良Black分级I级）、核分裂活性低、伴弥漫性腺管形成（组织学分级II级），但无明显结构扭曲/变形。2022 年 12 月对肝转移灶进行首次全面基因组检测（CGP，详见表1），结果显示：存在GATA3基因P409fs移码突变（c.1223_1224insT，变异丰度[VAF] 11.9%）；ERBB2（HER2，拷贝数 11-13，免疫组化阳性）、ABBC3（拷贝数 12）、FGF3（拷贝数 11）、FGF4（拷贝数 11）、MCL1（拷贝数 9）、PPM1D（拷贝数 ≥20）、RARA（拷贝数 11）、RPS6KB1（拷贝数 ≥20）及TOP2A（拷贝数 15）等多基因拷贝数增加。肿瘤突变负荷（TMB）为 3.7 个突变/Mb，微卫星稳定（MSS），PD-L1 TPS和CPS评分分别为 <1% 和 <1。转录组分析（研究用途，RUO）提示ERBB2、TOP2A、AR及MAPK3基因过表达，CDKN2A表达下调。鉴于患者已用尽所有标准治疗方案且存在ERBB2扩增与过表达，研究人员推荐使用德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）治疗，最终实现接近完全缓解（影像学评估见图1A、B）。

▲表1 德曲妥珠单抗治疗前后基因检测结果对比

▲图1 HR+/ HER2-扩增转移性乳腺癌患者最初使用德曲妥珠单抗（HER2 IHC阳性）取得近完全缓解，然后使用基于奈拉替尼的联合疗法（IHC阴性）

2023 年 10 月对肝转移灶新活检组织进行二次全面基因组检测（CGP，详见表1），结果显示：GATA3基因P409fs移码突变（c.1223_1224insT，VAF 25.0%）及NOTCH2基因S2395*无义突变（c.7184C>G，VAF 11.3%）；ERBB2（拷贝数 9，IHC阴性）、ABCC3（拷贝数 9）、CKS1B（拷贝数 16）、MCL1（拷贝数 9）、PPM1D（拷贝数 12）、RARA（拷贝数 8）、RPS6KB1（拷贝数 12）和TOP2A（拷贝数 10）等基因拷贝数增加。肿瘤突变负荷（TMB）为 8.4 muts/Mb，微卫星稳定（MSS），PD-L1 TPS及CPS分别为 <1% 和 1。同源重组修复缺陷（HRD）状态阴性（未检出，LOH评分 15.3%，阈值 21%）。转录组分析显示ERBB2、ERBB3、TOP2A、AR及KRAS过表达。基于患者既往接受德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗 9 个月内曾获得近完全缓解（图1A、B），但随后出现进展（图1C），且即使疾病进展后仍需持续靶向HER2通路，研究人员更换治疗方案为HER2酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼联合氟维司群及紫杉醇。该三联方案使肝转移灶快速显著消退至接近完全缓解（图1C、D）。治疗耐受性良好，仅出现 2 级乏力和食欲减退。紫杉醇初始剂量为 80 mg/m²每周一次，后为缓解乏力调整为 120 mg/m²每 2 周一次。尽管奈拉替尼相关腹泻多发生于治疗首月，但本例患者未报告腹泻，可能与药物剂量调整及预防性使用洛哌丁胺（提前 3 天给药）有关。奈拉替尼剂量选择为 120 mg/日（3 片 40 mg），而非晚期/转移性乳腺癌（A/MBC）联合卡培他滨治疗的标准剂量 240 mg/日（6 片 40 mg）。120 mg/日剂量通常用于剂量递增方案，但为避免耐受性问题未进一步上调剂量。氟维司群剂量维持 500 mg未调整。疾病进展及治疗时间线详见图1E。

讨 论

HR+/HER2+乳腺癌的一线标准治疗方案为双抗HER2治疗联合紫杉类化疗方案。然而，由于原发或继发性耐药，仍有众多患者无法从中获益。基于多项III期临床试验结果，此类患者可首选德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗。但T-DXd进展后患者的治疗选择极为有限，目前除法国一项多中心回顾性研究探索图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案外，尚未有相关临床试验开展。本病例首次证实含奈拉替尼和氟维司群的联合方案对T-DXd耐药的HR+转移性乳腺癌具有显著疗效（图1）。

肿瘤在DNA、RNA及蛋白水平的改变常存在异质性，导致检测结果与临床疗效不一致。近期泛癌种研究显示，ERBB2 mRNA过表达（33.3%）较IHC阳性（9.3%）和基因扩增（4.1%）更为常见。在三项检测均完成病例中，仅 7.5% 患者三项全阳性，而超 60% 患者三项全阴性；值得注意的是，20% 的mRNA过表达病例同时存在IHC阴性和基因无扩增。本病例中，两次基因组检测均显示ERBB2 mRNA持续过表达，但经 9 个月T-DXd治疗后HER2 IHC由3+转为0。另一项研究显示，IHC与RNA表达虽呈强正相关，但T-DXd应答者的基线RNA水平显著高于无应答者。值得注意的是，ER阴性肿瘤中ERBB2 mRNA与蛋白水平显著相关，而ER阳性肿瘤中则无此关联，与本病例（ER+）二次检测中ERBB2 mRNA过表达但IHC阴性的特征相符。此外，mRNA水平可预测某些肿瘤的HER2依赖性及治疗反应，如胆管癌和胃癌病例报道。DESTINY-Gastric01（DG01）II期试验中，HER2 mRNA、IHC及校正血浆拷贝数均为T-DXd疗效预测指标，但mRNA在区分客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）方面更具优势。HER2蛋白水平差异（如IHC 3+ vs 0，以及临界值 2+）仍是多数抗HER2治疗方案疗效差异的主因，尤其在单克隆抗体治疗中较ADC或TKI更为显著。例如，HER2扩增但IHC临界表达的乳腺癌患者对抗HER2治疗反应率更低，且与拷贝数无关，其标本中富集曲妥珠单抗耐药相关基因及ER信号通路基因。DESTINY-CRC01（DCRC01）试验显示，基线组织/液体活检中HER2生物标志物（包括IHC/ISH状态、HER2/CEP17比值、H-score等）高水平与T-DXd疗效相关：IHC 3+组ORR达 57.5%，而IHC 2+/ISH+组仅 7.7%，中位无进展生存期（PFS）和OS亦差异显著，这解释了本病例初始IHC 3+时T-DXd接近完全缓解，而进展时IHC转阴的现象。临床前模型中，HER2同源二聚体水平与曲妥珠单抗疗效相关，本病例T-DXd治疗后ERBB3过表达可能促进HER2:HER3异源二聚体形成，从而削弱疗效。DESTINY-Breast04/06 III期试验证实，T-DXd在HR+ HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH−）及超低表达（IHC 0伴膜染色或>0 <1+）晚期乳腺癌中仍能显著延长PFS。但DAISY II期试验显示，T-DXd耐药时HER2表达显著降低（尽管药物摄取无差异）。本病例中，ERBB2 mRNA持续过表达但拷贝数从 11-13 降至 9（表1），可能提示蛋白表达下调。DAISY试验队列1（IHC 3+/ISH+）与队列3（IHC 0）的ORR（70.6% vs 29.7%）、中位PFS（11.1 个月 vs 4.2月）及OS（31.2 个月 vs 12.1 个月）差异与本研究结果一致，且缓解持续时间（9.7 个月 vs 9 个月）高度吻合。对ERBB2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗前后的基因组分析显示，NOTCH2和GATA3突变等基因改变在治疗后样本中呈克隆性富集/新发，这一机制可能与本病例相关。二次基因组检测中，GATA3 P409fs变异等位基因频率从 11.9% 升至 25.0%，而NOTCH2突变仅在T-DXd治疗后活检样本中被检出（表1）。GATA3突变在HR+乳腺癌中发生率约 15%，其中P409fs是SCAN-B乳腺癌队列中最常见的变异类型，且多见于管腔型/HER2−或ER+亚型。虽然本例患者初诊时为ER+/HER2+表型，但耐药后转为ER+/HER2−。GATA3移码突变可导致截短或延长型蛋白产物，其功能具有双向性：在TCGA乳腺癌队列中，P409fs引起的蛋白延长突变较其他GATA3突变显著缩短无病生存期（DFS）。GATA3突变与mRNA水平升高相关，且其mRNA与蛋白表达在乳腺癌中呈正相关。临床实践中，GATA3免疫组化常用于原发不明癌的乳腺或尿路上皮来源判定，其阳性表达与ER+及p53野生型状态显著相关。值得注意的是，GATA3突变/表达异常可导致特定内分泌治疗耐药：接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）单药或联合CDK4/6抑制剂治疗的GATA3突变型ER+转移性乳腺癌患者，其PFS和OS显著劣于野生型患者；相反，此类突变可增强对芳香化酶抑制剂和他莫昔芬的敏感性。基于DESTINY-Breast08试验中T-DXd联合阿那曲唑或氟维司群在HR+/HER2低表达转移性乳腺癌中的显著疗效，对GATA3突变型HR+/HER2+或HR+/HER2低表达患者可优先考虑T-DXd联合阿那曲唑方案。其他潜在策略包括靶向GATA3调控通路：尽管尚无获批的GATA3抑制剂（临床前化合物如pyrrothiogatain正在开发中），但研究发现GATA3与MDM2在ER+乳腺癌中具有合成致死效应，MDM2抑制剂milademetan联合氟维司群治疗GATA3突变型ER+/HER2−晚期乳腺癌的II期试验（DEMETER，NCT05932667）因资金问题终止；组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可通过抑制GATA3依赖性转录发挥疗效，伏立诺他（vorinostat）联合他莫昔芬在内分泌耐药乳腺癌中已显示临床活性，未来可探索HDACi联合新型内分泌治疗的方案。针对NOTCH2改变的策略较GATA3更为局限。γ-分泌酶抑制剂（GSI，如nirogacestat）或泛NOTCH抑制剂（如RO4929097）可靶向NOTCH信号通路，但GSI主要抑制NOTCH1信号。值得注意的是，NOTCH1在乳腺癌中明确为致癌基因，而NOTCH2的作用尚未完全阐明。尽管nirogacestat已获FDA批准用于硬纤维瘤治疗，但GSI对NOTCH重排/突变的疗效因突变位点而异，难以作为NOTCH2改变的普适性策略。近期研究发现泛NOTCH抑制剂RO4929097可逆转临床前模型中紫杉类耐药，考虑到紫杉类联合双抗HER2或卡铂方案在乳腺癌中的广泛应用，该策略可能为耐药患者提供新方向。在扩增基因中，唯有MCL1拷贝数未降低，而CKS1B拷贝数增加（CNG）仅见于T-DXd治疗后样本（表1）。这两个基因均位于1q21染色体扩增区。CKS1B通过与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）相互作用参与细胞周期调控，其过表达与总生存期（OS）及无病生存期（DFS）缩短相关，可能归因于分化程度低、年轻化及ER/PR阴性状态，而本例患者为ER+/PR−。临床前乳腺癌模型中，CKS1B过表达可增强PLK1抑制剂诱导的凋亡效应，而PLK1可能受ERBB受体激活。因此，联合PLK抑制剂可能增强HER2-ADC或TKI疗效或克服耐药。鉴于目前尚无获批的PLK1抑制剂，微管靶向药物或有丝分裂抑制剂（如紫杉类）可作为替代选择。紫杉类常规与抗HER2药物联用于HER2阳性乳腺癌，而抗有丝分裂偶联的HER2-ADC药物T-DM1则获批用于经曲妥珠单抗和紫杉类治疗的不可切除晚期/转移性HER2阳性乳腺癌。MCL1作为Bcl-2家族抗凋亡蛋白，在HER2扩增型和三阴性乳腺癌中均被视为治疗靶点，并与HER2靶向治疗耐药相关。临床前模型中，MCL1抑制剂S63845与拉帕替尼、曲妥珠单抗及多西他赛具有协同效应，卵巢癌PDX模型中BAK/MCL1复合物水平与紫杉醇及S63845疗效相关。奈拉替尼作为晚期/转移性乳腺癌标准治疗失败后的潜在选择，常与其他药物联用，目前甚至与T-DXd联合用于晚期难治性胃癌的探索性研究。早期I/II期试验证实奈拉替尼联合曲妥珠单抗耐受性良好且疗效显著，部分患者缓解持续长达 10 年。III期NALA试验显示，在既往接受过至少两种抗HER2治疗的HER2+转移性乳腺癌中，奈拉替尼+卡培他滨较拉帕替尼+卡培他滨显著延长PFS，其中几乎所有患者曾接受曲妥珠单抗，半数以上曾接受T-DM1。II期NSABP FB-10试验中，奈拉替尼联合T-DM1治疗HER2+转移性乳腺癌客观缓解率（ORR）达 63%，基线活检中ERBB2扩增、RNA水平及ctDNA中ERBB2扩增消失被确定为疗效预测标志物。本病例符合前两项标志物特征（虽无ctDNA数据）。与T-DXd类似，奈拉替尼单药在HER2低表达患者中仍可能有效，这解释了本例患者HER2 IHC 0但ERBB2 mRNA过表达仍获得接近完全缓解的现象。此外，虽然p95HER2与曲妥珠单抗耐药相关，但NSABP FB-10试验中两例完全缓解患者基线组织显示高总HER2及p95HER2水平。p95HER2也可能削弱T-DXd活性，这或是本例耐药原因之一。HR+/HER2+肿瘤初始缓解后出现耐药可能还与ER过表达/激活有关，源于ER与HER2信号通路的双向串扰。近期DESTINY-Breast08试验显示，T-DXd联合阿那曲唑或氟维司群在初治HER2低表达HR+转移性乳腺癌中疗效显著。类似地，III期ExteNET试验中，奈拉替尼仅使HR+/HER2+患者（几乎均接受内分泌治疗）DFS延长。II期SUMMIT试验证实，奈拉替尼联合氟维司群及曲妥珠单抗在HR+/HER2−、HER2突变型转移性乳腺癌中具有协同效应，且仅三联方案有效（氟维司群单药或联用曲妥珠单抗均无效）。尽管样本量有限，不同缓解组间HER2 mRNA水平无显著差异。奈拉替尼方案对ERBB3共突变（本例中过表达）同样有效，提示其可能阻断HER2:HER3异源二聚体活性。综上，未来临床试验可探索HER2-ADC（不同平台/载荷）或TKI联合内分泌治疗用于T-DXd进展后的HR+患者，并整合突变谱、转录组、液体活检标志物及临床特征进行分层分析。例如，DG01试验基于HER2 IHC、mRNA表达、血浆HER2拷贝数/扩增、功能获得性突变及血清HER2胞外域进行亚组分析，DCRC01则纳入HER2/CEP17比值、ISH信号及H评分。未来T-DXd试验可评估多种HER2相关参数对疗效的影响（如本病例中HER2扩增/过表达但IHC阴性），并关注耐药相关基因（如GATA3、NOTCH2、CKS1B、MCL1）在乳腺癌、膀胱癌、妇科肿瘤及肺癌等癌种中的潜在意义（cBioPortal）。此外，需结合通路活性评分等多组学数据优化分析策略。基于上述研究，可进一步探索T-DXd联合奈拉替尼等TKI的方案，并依据精准医学原则优化治疗匹配，通过剂量调整及方案优化最大化疗效并降低毒性。总之，本研究首次报道HER2-TKI联合方案在T-DXd耐药转移性乳腺癌中的显著疗效（图1）。尽管T-DXd在HER2超低表达患者中仍可使用，但HER2表达缺失可能削弱其活性并导致疾病进展。本例中，奈拉替尼联合氟维司群及紫杉醇使经多线治疗的HR+、HER2扩增但IHC阴性转移性乳腺癌患者获得接近完全缓解，为此类难治患者提供了新思路

参考文献：Tokat ÜM, Adibi A, Aydın E, Bilgiç ŞN, Özgü E, Tutar O, Demiray M. Case report: Near-complete response to neratinib-based treatment in HR-positive HER2-amplified metastatic breast cancer refractory to trastuzumab deruxtecan. Front Oncol. 2025 Jan 21;14:1484750. doi: 10.3389/fonc.2024.1484750. PMID: 39931207; PMCID: PMC11808248.

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