冷冻电镜揭示PLT012抗体与CD36的精准结合

文献：Cancer Discovery

链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1409

01 成果简介

2025年4月28日，台北医学大学蔡進賢团队和洛桑大学Ping-Chih Ho团队等研究人员在Cancer Discovery期刊上发表了题为"PLT012, a Humanized CD36-Blocking Antibody, Is Effective for Unleashing Antitumor Immunity Against Liver Cancer and Liver Metastasis" 的论文。

本研究开发了一种名为PLT012的人源化抗体，该抗体能够通过阻断CD36介导的脂质摄取，重新编程肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应。

通过冷冻电镜技术，研究人员不仅确定了PLT012抗体与CD36蛋白的结合位点，还揭示了这些结合位点在脂质代谢和免疫调节中的潜在作用。这些发现为理解PLT012的机制提供了重要的结构基础，并为未来的药物设计和优化提供了指导。

PLT012在多种HCC模型中表现出强大的抗肿瘤效果，并且能够与现有的免疫治疗药物联合使用，提高治疗效果。此外，PLT012在高脂饮食条件下和肝转移模型中也显示出良好的疗效。这些发现为将PLT012作为一种新的免疫治疗药物用于肝癌和肝转移的治疗提供了有力的证据。

02 背景介绍

肿瘤细胞通过代谢重编程肿瘤微环境（TME）实现免疫逃逸，诱导免疫抑制性细胞高表达脂肪酸转运蛋白CD36。这些细胞通过CD36摄取脂质维持生存与免疫抑制功能，同时引发CD8+ T细胞脂质过氧化、功能衰竭及铁死亡。然而，CD36在正常组织的广泛表达和现有小分子抑制剂的非特异性缺陷，限制了其临床应用。

为此，研究者开发出人源化IgG4抗体PLT012。该抗体特异性靶向CD36的脂质结合结构域，通过阻断脂质摄取通路抑制免疫抑制细胞代谢优势，同时恢复CD8+ T细胞抗肿瘤活性，重塑TME为免疫支持状态。

03 图文概览

PLT012抗体的性质与靶向机制

图1. PLT012与CD3的结合性质及功能验证

研究人员生成并鉴定了PLT012，它能够与CD36的脂质结合域竞争，抑制CD36介导的脂肪酸和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的结合与摄取。利用冷冻电镜（cryo-EM）分析，确定了PLT012在CD36上的两个结合域，且结构域1在限制脂质进入细胞中起主要作用，结构域2起辅助作用（图1D-E）。

图2. PLT012在HCC中的靶向分布与免疫细胞调控

在HCC小鼠模型中，PLT012能够特异性靶向肿瘤浸润的免疫细胞，包括Tregs和CD8+ T细胞，并在肿瘤组织中有效积累。

PLT012的抗肿瘤效果

图3. PLT012单药治疗在HCC小鼠模型中的抗肿瘤效果

图4. PLT012与免疫检查点抑制剂的联合治疗效果

图5. PLT012在高脂饮食条件下的抗肿瘤效果

图6. PLT012抑制结肠癌肝转移并恢复系统免疫

PLT012安全性评估

图7. PLT012的安全性及人源HCC外植体验证

食蟹猴实验表明 PLT012 安全性良好，对肝脏、血细胞和免疫细胞无不良影响。人体 HCC 肿瘤体外实验显示，它能调节肿瘤微环境，提升免疫细胞比例，为临床应用提供依据。

04 结果讨论

这项研究不仅揭示了CD36在肿瘤免疫中的重要作用，还为开发针对代谢途径的新型免疫治疗药物提供了新的思路。PLT012的发现可能对改善肝癌患者的治疗效果具有重要意义，尤其是在那些对现有免疫治疗药物反应不佳的患者中。

研究人员运用冷冻电镜提供近原子级分辨率，清晰展示了PLT012与CD36的相互作用细节，有助于从分子层面阐释 PLT012 的作用机制，为后续抗体优化（如亲和力提升或脱靶风险控制）奠定了结构指导框架。

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