伊布替尼耐药怎么办？新一代BTK抑制剂能否破解难题？

　　伊布替尼作为首个共价BTK抑制剂，在CLL/MCL中实现ORR 92%、CR 34%，但长期使用后耐药不可避免：

　　耐药机制：BTK C481S突变占50%-60%，导致药物与靶点共价结合失败；

　　临床数据：伊布替尼耐药患者中位PFS仅4-6个月，1年OS率<40%。

　　新一代BTK抑制剂的突破性进展

　　匹妥布替尼（Pirtobrutinib）：

　　BRUIN研究：复发/难治性MCL患者ORR 56.7%，中位PFS 7.4个月，中位OS 23.5个月；

　　中国JZNJ研究：BTK抑制剂耐药患者ORR 62.9%，中位PFS 6.8个月，12个月OS率61.9%；

　　作用机制：非共价可逆结合BTK，不受C481S突变影响；

　　临床数据：

　　安全性：≥3级AE发生率15%，仅3%患者因AE停药，显著低于伊布替尼（≥3级AE 60%-70%）。

　　泽布替尼（Zanubrutinib）：

　　ALPINE研究：复发/难治性CLL患者ORR 80.4%，CR 20.3%，12个月PFS率94.9%；

　　头对头对比伊布替尼：房颤发生率4.8% vs 13.8%，高血压发生率14.2% vs 23.8%。

　　选择性优势：对BTK抑制效力是伊布替尼的10倍，对EGFR、ITK脱靶抑制降低10倍；

　　临床数据：

　　联合治疗策略的探索

　　三联疗法：

　　匹妥布替尼+维奈克拉+利妥昔单抗：初治CLL患者第7周外周血MRD阴性率93%，骨髓MRD阴性率91%；

　　泽布替尼+奥妥珠单抗：复发/难治性MCL患者ORR 88%，CR 52%，中位PFS 24个月。

　　耐药后序贯治疗：

　　伊布替尼耐药患者换用匹妥布替尼，ORR 40%-50%，中位PFS 5-7个月；

　　泽布替尼耐药患者换用CAR-T疗法，ORR 82%，CR 58%，中位PFS 18个月。

　　患者分层与个体化治疗

　　一线治疗选择：

　　无del(17p)/TP53突变患者：伊布替尼或泽布替尼单药；

　　高危患者（TP53突变、IGHV未突变）：泽布替尼+维奈克拉±奥妥珠单抗。

　　耐药后治疗路径：

　　C481S突变阴性：换用泽布替尼或阿可替尼；

　　C481S突变阳性：优先匹妥布替尼，若无效可考虑CAR-T或双特异性抗体。

　　2024年ASH年会报道，BTK降解剂NX-2127在BTK抑制剂耐药患者中实现ORR 71%，CR 29%，且可清除中枢神经系统浸润病灶，为克服耐药提供新思路。

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