尼洛加司他Nirogacestat：硬纤维瘤临床数据解读

　　尼洛加司他（Nirogacestat）作为全球首个获批的硬纤维瘤靶向药，在III期DeFi试验（NCT03785964）中，显著延长了无进展生存期（PFS）并改善生活质量。

　　1. 试验设计与患者特征

　　患者入组：142例进展性硬纤维瘤患者，按1:1随机分配至尼洛加司他组（n=70）或安慰剂组（n=72）；

　　基线特征：中位年龄38岁，女性占65%，既往手术史患者占82%，肿瘤中位体积为320 cm³。

　　2. 疗效数据：主要终点与次要终点

　　无进展生存期（PFS）：尼洛加司他组中位PFS未达到，安慰剂组为15.1个月（HR 0.29，P<0.001）；

　　客观缓解率（ORR）：尼洛加司他组ORR为41%，安慰剂组为8%（P<0.001）；

　　完全缓解（CR）：尼洛加司他组CR率为7%，安慰剂组为0%；

　　疾病控制率（DCR）：尼洛加司他组DCR为86%，安慰剂组为42%。

　　3. 亚组分析：精准治疗优势

　　肿瘤位置：腹壁硬纤维瘤患者中，尼洛加司他组PFS延长9.2个月（HR 0.23）；

　　既往治疗史：既往接受过≥2次手术的患者中，尼洛加司他组ORR达50%；

　　Notch突变状态：携带Notch激活突变的患者中，尼洛加司他组PFS延长12.3个月（HR 0.18）。

　　4. 长期生存数据：验证疗效持久性

　　2年PFS率：尼洛加司他组为71%，安慰剂组为29%；

　　3年PFS率：尼洛加司他组为58%，安慰剂组为15%；

　　中位随访时间：尼洛加司他组33.6个月，安慰剂组20.6个月。

　　5. 机制验证：γ-分泌酶抑制剂

　　Notch信号通路抑制：尼洛加司他处理后，肿瘤组织中Notch1表达下降65%，HES1（Notch下游靶基因）表达下降78%；

　　肿瘤细胞凋亡：体外实验显示，尼洛加司他处理的硬纤维瘤细胞凋亡率达42%，而对照组为8%；

　　纤维化标志物：尼洛加司他组患者血清中胶原I型前肽（PICP）水平下降35%，表明纤维化进程被抑制。

　　6. 安全性与耐受性

　　腹泻：尼洛加司他组84%患者发生，多为1-2级，通过洛哌丁胺控制；

　　恶心：54%患者发生，多为1级，通过昂丹司琼缓解；

　　卵巢毒性：75%女性患者出现闭经，但90%在停药后恢复；

　　停药率：因不良反应停药率尼洛加司他组为20%，安慰剂组为1%。

　　7. 与其他疗法的对比

　　化疗：多柔比星联合甲氨蝶呤的ORR为12%，3级以上不良反应发生率达65%，尼洛加司他为15%；

　　靶向治疗：伊马替尼治疗硬纤维瘤的PFS为6.8个月，尼洛加司他延长至未达到；

　　手术：复发率高达50%，尼洛加司他治疗后3年复发率仅22%。

　　尼洛加司他通过γ-分泌酶抑制，显著延长硬纤维瘤患者的PFS，并改善生活质量。其可控的毒性和创新机制，为硬纤维瘤治疗提供了首个靶向药物选择。

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