6岁恶性脑膜瘤患童检出YAP1::MAML2融合

脑膜瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤，但在儿童中则较为罕见。其存在多种亚型，包括间变性（恶性）脑膜瘤，后者占儿童脑膜瘤病例的不到 20%。脑膜瘤的发生可能与癌症易感综合征相关，此类综合征由NF2、MEN1和SMARCE1等基因的种系变异引起。本报告描述了一名被诊断为间变性脑膜瘤的 6 岁男童病例，该患儿接受了手术和局部放疗。对样本分析发现，患儿携带一种与多发性内分泌腺瘤病4型（MEN4）相关的CDKN1B基因致病性移码变异（胚系单位点变异），肿瘤中未检测到另一等位基因的体细胞缺失。肿瘤分析显示存在YAP1::MAML2融合基因，该融合此前在非NF2相关的儿童脑膜瘤中有过报道。YAP1::MAML2融合是已知的脑膜瘤发生驱动因素，但在缺乏肿瘤二次打击的情况下，CDKN1B胚系变异的作用尚不明确。本病例凸显了对罕见肿瘤进行肿瘤与胚系分子遗传学联合分析的重要性，这有助于明确携带罕见癌症易感综合征患者的癌症发生风险。

背 景

脑膜瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，在美国的患病率预计为 97.5/10 万。脑膜瘤分为三级：1级为低级别、生长缓慢的肿瘤，约占脑膜瘤的 80%；2级（非典型性）和3级（间变性）脑膜瘤更具侵袭性且预后较差，分别约占脑膜瘤的 15-20% 和 1-4%。NF2基因失活是脑膜瘤最常见的分子异常，见于 40-60% 的肿瘤；在 25 岁前确诊为孤立性脑膜瘤的个体中，40% 携带与2型神经纤维瘤病（NF2）相关的NF2胚系变异。另有多种癌症易感综合征也与脑膜瘤发生风险增加相关，包括多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）（OMIM#131100）、SMARCE1相关家族性脑膜瘤（OMIM#607174）以及Gorlin综合征（OMIM#109400和620343）。尽管在临床上与MEN1相似，但迄今为止，与CDKN1B胚系变异相关的多发性内分泌腺瘤病4型（MEN4）（OMIM# 610755）罕有脑膜瘤相关报道。

病 例

患童男，6 岁，主诉头痛、呕吐伴意识水平下降数日。头颅CT平扫显示右侧额颞部巨大占位合并颅内出血。后续脑及脊髓MRI联合脑磁共振血管成像（MRA）证实：右额下回附近存在一 6.6×6.2×5.2 cm的T1低信号、T2高信号出血性肿块（图1），呈不均匀强化并向鞍上延伸，病灶内部可见出血坏死征象。经部分切除术，病理分析确认为间变性脑膜瘤（WHO 3级）（图2A-D）。基于肿瘤间变性组织学特征，经多学科会诊后，患者接受两次追加肿瘤减容术，实现 90% 病灶切除，术后辅以调强放疗（IMRT），总剂量 59.40 cGy分 33 次完成。患儿家属同意参加经机构审查委员会批准的贝勒医学院儿童癌症多中心基因组研究项目（Texas KidsCanSeq），该项目涵盖肿瘤及胚系测序。随访MRI显示残留病灶稳定，但 3 年后患者因右大脑中动脉（MCA）动脉瘤行右侧开颅动脉瘤夹闭术。术后并发出血性脑积水，遂行脑室-腹腔（VP）分流术。MCA夹闭术后未出现新发局灶性神经功能缺损，但因难治性癫痫加重需新增抗癫痫治疗。初诊后 5 年随访影像显示残余肿瘤保持稳定。

▲图1 患者影像学结果

▲图2 病理学结果和测序结果

根据KidsCanSeq研究流程并获得患者知情同意后，执行了肿瘤及胚系测序。在经美国病理学家协会（CAP）/临床实验室改进修正法案（CLIA）认证的实验室中，使用机构定制的靶向DNA及RNA测序panel（德州儿童医院实体瘤综合检测panel）对初次切除术获取的肿瘤样本进行分析。检测结果显示：支持YAP1::MAML2框内融合的RNA reads达 35 条，该融合将位于11号染色体q区（chr11:102,080,295）YAP1基因（NM_001130145.3）6号外显子，与同染色体（chr11:95,826,681）MAML2基因（NM_032427.4）2号外显子连接，两基因呈反向转录（图2E）。预测嵌合YAP1::MAML2蛋白将保留YAP1的N端TEAD结合域及两个WW结构域，并与MAML2转录激活域融合（图2F）。与之完全相同的YAP1::MAML2融合既往在非NF2相关儿童脑膜瘤中已有报道。肿瘤样本中还检出KMT2C基因（c.1402C>A (p.Pro468Thr)）及TSC2基因（c.1820C>T (p.Ala607Val)）的两个临床意义未明变异（VUS），但缺乏致癌性相关证据支持。胚系外显子组测序（基于血液DNA）发现CDKN1B基因（NM_004064.4）存在杂合性致病性移码变异c.295_305del（p.Cys99Glyfs*22）。该变异在gnomAD、ClinVar等胚系数据库中未见收录，但在COSMIC肿瘤变异数据库中已有 4 次报道（ID：COSV57430356）。父母DNA分析证实CDKN1B变异为母系遗传。另检出胚系RAD51C基因临床意义未明变异（ClinVar ID：188,317），但缺乏明确致病性证据。通过更全面的肿瘤外显子组及转录组测序分析，再次确认上述YAP1::MAML2融合及CDKN1B c.295_305del变异（变异丰度[VAF] 0.40），未发现其他CDKN1B变异或肿瘤杂合性缺失。该肿瘤检测未报告其他明确或潜在致病性变异（包括NF2基因相关变异）。

讨 论

肿瘤与胚系综合分析显示，该间变性脑膜瘤患儿存在体系YAP1::MAML2融合及致病性胚系CDKN1B变异。由于潜在的生物学相关性及文献既往报道，上述发现均引起临床团队的重视。现对体系及分子数据进行深入解析。

YAP1作为转录共激活因子，通过Hippo信号通路调控细胞增殖与凋亡。YAP1::MAML2融合在儿童脑膜瘤中已有报道。值得注意的是，在小鼠模型中，YAP1::MAML2融合可驱动类NF2突变型脑膜瘤的形成，这可能与NF2蛋白产物merlin蛋白作为YAP/TAZ信号通路负调控因子的功能相关。鉴于YAP1融合在无NF2改变的脑膜瘤中已被确认为致癌驱动因素，本病例中该体系结果可合理解释脑膜瘤的发生机制。

本病例所报告的CDKN1B胚系变异，既往已被证实与多发性内分泌腺瘤病4型（MEN4）相关。该综合征于 2006 年首次报道，其临床表现与MEN1相似，迄今仍属罕见诊断。近期系统综述显示 2006-2022 年间全球仅报道 65 例MEN4综合征，其中 48 例为有症状患者。相较而言，1954 年首次描述的MEN1已得到更加充分的认知，其核心特征为甲状旁腺、垂体前叶及胰腺神经内分泌肿瘤，这些表现同样可见于MEN4患者。尽管脑膜瘤并非MEN1的核心肿瘤，但其与该综合征的关联已有报道。尽管目前文献中MEN4病例有限，但已有一例成年MEN4患者并发脑膜瘤的报道。虽然MEN1与MEN4的临床相似性及既往病例报告支持MEN4与脑膜瘤的潜在关联，但本病例肿瘤中缺乏二次体细胞打击的证据，使得该结论存疑。因此，胚系CDKN1B变异是否参与本病例的肿瘤发生机制尚不明确。

若未对本例患童进行基因检测，研究人员将无法揭示与其罕见儿童间变性脑膜瘤相关的潜在遗传学改变。本病例凸显了胚系与体系联合分析对深入理解发病机制及最终探索治疗方案的重要性。然而，尽管基因筛查能增进对这些疾病进程的认知，也可能带来新的不确定性--正如本案例家庭所示，其成员迄今对讨论MEN4诊断相关的监测及级联检测持保留态度。这种态度可能受限于风险认知不足（患童母亲检出时 40 岁，未报告MEN4表型史）。必须重视胚系检测结果对患者及其家庭的特殊影响。新近发现或罕见的癌症易感综合征（如MEN4）可能与临床表现缺乏明确关联，且往往缺乏成熟的管理及筛查指南。遗传咨询师或临床医生（如肿瘤科医师）在讨论癌症易感综合征诊断时，需采用个体化的沟通方式。当需要额外支持时，引入心理学专家或宗教关怀等跨学科资源，可协助家庭更好地接受并适应诊断。

本病例总体凸显了对罕见肿瘤进行分子检测以及胚系检测的重要性，这有助于深化对罕见癌症易感综合征患者肿瘤发生机制的理解，同时需充分认知检测结果对患者及其家庭成员的多重影响。

参考文献：Lauren R. Desrosiers-Battu, John H. Lee, Izabela Tarasiewicz, Andrea R. Gilbert, Eva M Galvan, Achint K. Singh, Angshumoy Roy, George Miles, Jacquelyn Reuther, Donna M. Muzny, Bo Yuan, Shashikant Kulkarni, Christine Eng, Sarah Scollon, Shawn Gessay, Amy L. McGuire, D. Williams Parsons, Gail E. Tomlinson, Sharon E. Plon, Shafqat Shah,Anaplastic meningioma in a 6-year-old with somatic YAP1::MAML2 fusion and multiple endocrine neoplasia type 4 (MEN4) syndrome,Cancer Genetics,https://doi.org/10.1016/j.cancergen.2025.01.009.

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