首例：PD-L1阳性晚期甲状腺未分化癌获益赛帕利单抗联合化疗

甲状腺未分化癌（ATC）是一种罕见的甲状腺癌类型，对于晚期疾病尚无标准系统治疗方案。近期证据显示，免疫检查点抑制剂，尤其是靶向PD-1/PD-L1的药物，在多种实体瘤中展现出显著疗效。然而，目前尚未见免疫检查点抑制剂联合化疗治疗ATC的相关研究。本文报道一例 37 岁PD-L1阳性转移性ATC男性患者，经后线使用赛帕利单抗（PD-1抑制剂，zimberelimab）联合白蛋白结合型紫杉醇治疗后获得长期缓解，后续接受赛帕利单抗单药维持治疗，总缓解期达 34 个月。经三个周期联合治疗后，甲状腺病灶与肝转移灶显著缩小，达到部分缓解的最佳总体疗效。PD-L1表达状态可能作为预测ATC对免疫检查点抑制剂治疗反应的潜在生物标志物。本案例综述强调需进一步开展研究，探讨PD-L1状态作为生物标志物在预测ATC免疫治疗预后中的价值。

背 景

甲状腺未分化癌（ATC）是一种相对罕见的癌症，在原发甲状腺癌患者中的发病率为 1%-2%。由于其诊断标准尚未统一，治疗证据仅限于病例系列报告和单机构回顾性研究。迄今为止，该病仍缺乏标准治疗方案。此外，晚期ATC的预后显著差于早期疾病。目前，ATC的治疗选择有限，单一治疗手段难以取得满意疗效。因此，开发晚期ATC的有效疗法迫在眉睫。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂（ICIs）与多种激酶抑制剂联合治疗已成为更有效的ATC治疗策略。然而，临床试验结果表明，ICIs单药治疗的疗效仍有待提升，尚无法完全替代现有治疗手段。PD-1/PD-L1抑制剂等ICIs与化疗的联合方案已在多种实体瘤中显示出显著疗效，但据研究人员所知，目前尚未见ICIs联合化疗治疗ATC的报道。本文首次报道一例PD-L1阳性转移性ATC病例。该 37 岁男性患者经后线使用新型PD-1抑制剂赛帕利单抗（zimberelimab）联合白蛋白结合型紫杉醇治疗后获得长期缓解，后续接受赛帕利单抗单药维持治疗，总缓解期达 34 个月。

病 例

患者男，37 岁，于 2019 年 11 月因气促伴睡眠质量差就诊于当地医院（图1）。CT显示甲状腺肿物最大横截面为 5.2×7.1 cm，考虑恶性病变，左肺多发结节（最大 1.3×1.0 cm），确诊远处转移。患者于 2019 年 12 月行气管内支架植入术，粗针活检组织病理学检查提示甲状腺低分化鳞状细胞癌。根据世界卫生组织（WHO）2022 年甲状腺肿瘤分类标准，甲状腺鳞状细胞癌被归类为甲状腺未分化癌（ATC）。

▲图1患者诊疗流程

免疫组化染色结果显示：AE1/AE3、广谱细胞角蛋白（pan cytokeratin）、上皮膜抗原（EMA）、细胞角蛋白5&6（Cytokeratin5&6）及细胞角蛋白5&14（Cytokeratin5&14）均呈阳性，P63局灶阳性，P40部分阳性，TTF-1阴性（图2）。PD-L1染色（抗体号E1L3N）肿瘤阳性比例评分（TPS）为 30%（图3）。PET-CT进一步提示甲状腺癌（大小 6.7×6.1×4.4 cm）伴淋巴结、肺、肝及骨多发转移。

▲图2 甲状腺低分化鳞状细胞癌的病理诊断

▲图3 患者PD-L1免疫组化TPS结果

2020 年 1 月，基线CT影像显示甲状腺转移灶（图4a）与肝转移灶（图4f）。患者随后接受一线治疗：每 21 天静脉注射紫杉醇脂质体 300 mg（第 1 天）联合顺铂 50 mg（第 2-3 天）、40 mg（第 4 天），共 6 个周期，并行伊班膦酸治疗骨转移。后续改为每 21 天静脉注射紫杉醇 300 mg（第 1 天），共完成 5 个周期（图1）。化疗最佳疗效为疾病稳定（SD），伴肿瘤体积缩小。

▲图4 赛帕利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗前后甲状腺 (a-e) 和肝转移 (f-j) 的CT影像

自 2020 年 11 月起，患者开始接受吉西他滨 1.6 g联合特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）240 mg静脉注射治疗（图1）。首次给药后，患者出现 3 级免疫相关皮疹及 1 级免疫相关肝毒性（丙氨酸氨基转移酶与天门冬氨酸氨基转移酶升高，未超过正常值上限 2 倍）。经对症治疗后上述免疫相关不良事件（irAE）缓解，遂停用特瑞普利单抗。2021 年 3 月起，调整为吉西他滨 1.6 g静脉注射（第 1 天）联合S-1 60 mg口服（每日两次）治疗，共完成 3 个周期。后续复查显示肿瘤维持疾病稳定（SD），遂采用S-1单药维持治疗（图1）。2021 年 11 月影像学评估显示，甲状腺病灶保持稳定（图4b、c），但肝转移灶从 1.3×1.1 cm显著增大至 2.8×1.8 cm（图4g、h），提示疾病进展。因此，患者接受四线治疗，换用另一种PD-1抑制剂--赛帕利单抗（zimberelimab）240 mg联合白蛋白结合型紫杉醇 200 mg静脉注射（第 1 天），每两周一次。经 3 个周期治疗后，甲状腺病灶从 3.3×1.9 cm缩小至 2.3×2.2 cm（图4d），肝转移灶从 2.8×1.8 cm缩小至1.5×1.4 cm（图4i），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）确认最佳客观缓解（BOR）为部分缓解（图4c、d、h、i）。患者继续接受该联合方案共 9 个周期，病灶保持稳定（图4e、j）。随后转为赛帕利单抗单药（240 mg，每两周一次）维持治疗，截至 2024 年 9 月（末次随访），患者持续缓解达 34 个月。联合治疗期间，患者出现免疫相关内分泌毒性。2022 年 4 月，检查发现甲状腺功能减退（2 级irAE），促甲状腺激素水平升高至 50.10 μIU/ml（正常范围：0.27-4.20），游离甲状腺素水平下降至 6.46 pmol/L（正常范围：12.00-22.00，图5）。自 2022 年 5 月起予左甲状腺素钠剂量调整至每日 150 μg治疗，并暂停抗肿瘤治疗。至 2022 年 8 月甲状腺功能改善（图5），遂恢复赛帕利单抗单药治疗，调整为每 3 周一次。

▲图5 患者 2021 年 12 月至 2022 年 8 月五次甲状腺功能检查结果

讨 论

低分化甲状腺癌（PDTC）与甲状腺未分化癌（ATC）的组织学确诊十分复杂，主要受限于疾病罕见性、诊断标准演变、病理医师经验及主观性等因素，二者间确切的病理界限尚未明确。本病例 2019 年初次诊断为低分化甲状腺鳞状细胞癌，而根据世界卫生组织（WHO）2022 年甲状腺肿瘤分类标准，甲状腺鳞状细胞癌现被归为ATC的一种形态学亚型。由于ATC的罕见性与异质性，目前尚无相关治疗指南或共识。ATC具有高度侵袭性，中位生存期约 5 个月，1 年总生存率仅 20%。本例患者初诊时即处于晚期伴多发远处转移，无法接受手术及放疗，预期生存极差。患者一线接受 6 个周期紫杉醇联合顺铂治疗，后续为降低顺铂毒性改为紫杉醇单药治疗 5 个周期，维持疾病稳定状态，一线治疗最终无进展生存期（PFS）达 10 个月。

近年来，以抗PD-1/PD-L1抗体为主导的免疫检查点抑制剂（ICIs）联合或不联合化疗，在多种实体鳞状细胞癌中显示出显著疗效。目前PD-L1已被广泛认可为筛选可能从抗PD-1/PD-L1抗体治疗中获益患者的有效生物标志物。研究表明，ATC中淋巴细胞浸润程度显著高于分化型甲状腺癌，PD-L1表达水平也高于其他亚型。近期一项纳入 15 例ATC和 13 例PDTC的研究发现，PD-L1在ATC中阳性率达 60%，其表达水平明显高于PDTC，提示ICIs可能成为经筛选PDTC患者的新型治疗选择。

一项回顾性研究报道了帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合仑伐替尼（lenvatinib）在ATC（n = 6）与PDTC（n = 2）患者中的抗肿瘤活性。结果显示，4 例ATC患者达到完全缓解（CR），2 例PDTC患者达到部分缓解（PR）。值得注意的是，所有长期生存（>2 年）或获得CR的患者均存在肿瘤突变负荷升高或PD-L1肿瘤阳性评分（TPS）>50%。在一项纳入 42 例以转移性为主的ATC患者的II期临床试验中，应用PD-1抑制剂斯巴达珠单抗（spartalizumab）治疗。结果显示，PD-L1阳性肿瘤患者的客观缓解率（ORR）及中位总生存期（OS）均显著优于PD-L1表达 <1% 的患者。类似地，在纳入甲状腺乳头状癌或滤泡癌患者的II期KEYNOTE-158研究中，PD-L1阳性患者（n = 46）的ORR略高于阴性患者（n = 53）。这些结果表明，PD-L1状态可能作为甲状腺癌潜在的疗效预测生物标志物。此外，体内研究证实，PD-L1抗体对存在PD-L1表达的ATC具有显著抑制肿瘤生长的作用。一项研究对 505 例甲状腺癌患者进行免疫评估计，结果显示甲状腺癌分化程度与免疫抑制标志物CTLA-4及PD-L1呈显著负相关。与野生型肿瘤相比，BRAF V600E突变型肿瘤中这些免疫抑制标志物的表达频率更高。PD-L1的高表达水平已在部分实体瘤中被证实，并与不良预后相关。表达PD-L1的肿瘤细胞可抑制肿瘤微环境中T细胞的活化，从而保护肿瘤细胞免受免疫反应的影响。Massari等人分析了PD-L1在 185 例甲状腺乳头状癌（PTC）和 66 例良性结节中的预后价值，结果显示甲状腺癌中PD-L1表达水平升高与更高的复发风险及更短的无病生存期相关。尤其对于ATC，通常存在免疫逃逸基因的扩增。这些结果提示，靶向PD-L1可能是晚期转移性甲状腺癌的有效治疗手段。本病例中，针对PD-L1阳性患者，二线治疗尝试了PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合吉西他滨方案，但因仅用药 1 个周期后出现严重irAE而停用特瑞普利单抗。后续改用吉西他滨联合S-1三线化疗，8 个月后疾病进展。四线治疗方案的制定面临挑战：一方面，疾病已进展至两种化疗药物（紫杉类、吉西他滨及铂类）治疗失败阶段；另一方面，患者既往曾出现PD-1抑制剂诱导的严重irAE。值得注意的是，一线紫杉醇脂质体联合顺铂治疗获得了长达 10 个月的PFS，提示肿瘤对紫杉类药物敏感。此外，研究人员认为前期PD-1抑制剂治疗周期过短，未能充分评估肿瘤对免疫治疗的反应。因此，2021 年 11 月重新考虑为患者应用白蛋白结合型紫杉醇联合另一种PD-1抑制剂--赛帕利单抗（zimberelimab）的治疗方案。

本病例选择新型全人源化抗PD-1单克隆抗体赛帕利单抗（zimberelimab），因其在复发性/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的II期研究中未出现 ≥3 级治疗相关皮疹的报道。此外，一项评估赛帕利单抗单药二线及以上治疗PD-L1阳性宫颈癌的II期临床试验显示，其客观缓解率（ORR）达 27.6%，为该治疗领域同类药物中疗效突出。患者接受该联合方案治疗 9 个周期，最佳疗效达部分缓解。后因出现 2 级免疫相关甲状腺功能减退（经甲状腺素钠有效控制）暂停联合治疗。针对甲状腺功能减退，通常采取对症支持治疗，通过密切监测甲状腺功能及适时甲状腺激素替代疗法进行管理，此类情况一般无需停用免疫检查点抑制剂治疗。患者后续恢复赛帕利单抗单药维持治疗，截至 2024 年 9 月，联合治疗方案使无进展生存期（PFS）达 34 个月。

PD-L1表达在不同肿瘤间存在异质性，可能影响治疗效果。这种异质性对仅依赖PD-L1状态预测免疫治疗疗效构成挑战。ATC肿瘤内部PD-L1表达的时空异质性，加之肿瘤异质性及免疫应答的复杂动态变化，使得单纯依赖PD-L1进行诊断或预后评估存在困难。此外，PD-L1检测方法缺乏标准化导致结果不一致。本病例报告结论可能难以推广至更广泛人群。为建立更可靠且普适的结论，未来需开展大样本、多中心研究。同时，其他新兴生物标志物或分子因素可能为ATC治疗策略提供补充信息。将这些指标纳入后续研究，将深化对ATC免疫治疗的理解，并有望改善患者预后。据研究人员所知，这是首例报道赛帕利单抗（zimberelimab）联合化疗在后线治疗中成功控制PD-L1阳性甲状腺未分化癌（ATC）并获得长期缓解的病例。本案例表明，PD-L1可能作为免疫检查点抑制剂联合化疗治疗ATC的疗效预测生物标志物，并可为临床实践中的精准治疗决策提供依据。

参考文献：Fan S, Yuan Y, Su Y, Sang D. Advanced anaplastic thyroid carcinoma with positive expression of PD-L1 response to immune checkpoint inhibitors: A case report. SAGE Open Med Case Rep. 2025 Jan 27;13:2050313X241313084. doi: 10.1177/2050313X241313084. PMID: 39877673; PMCID: PMC11773542.

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