普纳替尼治疗T315I突变CML效果如何？专家解析心血管风险

　　普纳替尼作为第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是T315I突变慢性髓系白血病（CML）患者的最后防线。

　　PACE试验显示，普纳替尼在T315I突变CML患者中疗效显著。慢性期（CP）患者的主要细胞遗传学缓解（MCyR）率达70%，主要分子学缓解（MMR）率达56%，中位无进展生存期（PFS）达34个月。加速期（AP）和急变期（BP）患者的血液学缓解率分别为55%和31%。

　　OPTIC试验进一步优化了剂量策略。采用"反应调整给药"（起始剂量45mg→15mg）的患者，5年MMR率达48%，3-4级动脉闭塞事件（AOE）发生率降至3%。这一策略在T315I突变患者中同样有效，AOE风险较固定剂量组降低60%。

　　耐药性机制

　　尽管普纳替尼对T315I突变高度敏感，但继发耐药仍不可避免。复合突变（如T315I/E255V）占耐药患者的40%，导致普纳替尼结合亲和力下降。非依赖性耐药机制包括AXL激活、骨髓微环境庇护等。

　　针对复合突变，asciminib（BCR-ABL1变构抑制剂）联合普纳替尼可恢复敏感性，I期试验显示ORR达58%。非依赖性耐药可通过联合HDAC抑制剂或CXCR4拮抗剂逆转。

　　心血管风险

　　普纳替尼的心血管毒性显著高于其他TKI。PACE试验中，31%的患者发生AOE，包括心肌梗死（5%）、卒中（2%）和外周动脉闭塞（9%）。OPTIC试验通过剂量优化，将AOE风险降至19%，但仍高于伊马替尼（<5%）。

　　风险因素包括年龄>65岁、吸烟史、糖尿病及高血压。一项纳入119例意大利患者的真实世界研究显示，基线时合并≥2个心血管危险因素的患者，AOE发生率达42%。

　　管理策略

　　剂量优化：采用反应调整给药策略，起始剂量45mg，达到MR4.0后减至15mg。

　　心血管监测：治疗前评估ESC心血管风险评分，治疗期间每3个月进行心电图和颈动脉超声检查。

　　联合治疗：与贝伐珠单抗联用可降低血栓风险，将PFS延长至18个月。

　　替代方案：对于无法耐受普纳替尼的患者，可考虑asciminib或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

　　普纳替尼是T315I突变CML患者的有效治疗选择，但需平衡疗效与心血管风险。通过剂量优化、联合治疗及个体化监测，可显著降低毒性。

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