尼洛加司他（Ogsiveo）获批治疗硬纤维瘤：疗效与安全性如

　　尼洛加司他（商品名Ogsiveo，化学名nirogacestat）作为全球首个获批用于治疗硬纤维瘤（韧带样纤维瘤病）的药物，其通过抑制γ-分泌酶阻断Notch信号通路，显著降低疾病进展风险。

　　硬纤维瘤是一种罕见的局部侵袭性软组织肿瘤，传统治疗依赖手术切除，但复发率高达77%。尼洛加司他通过抑制γ-分泌酶活性，阻断Notch信号通路（该通路在硬纤维瘤中异常激活），为患者提供非侵入性全身治疗选择。

　　尼洛加司他的疗效数据

　　无进展生存期（PFS）

　　3期DeFi试验（NCT03785964）：纳入142名进展性硬纤维瘤患者，随机分配至尼洛加司他组（150 mg每日两次）或安慰剂组。

　　主要终点：尼洛加司他组中位PFS未达到（not reached），安慰剂组为15.1个月，疾病进展风险降低71%（HR=0.29，95%CI 0.15-0.55，P<0.001）。

　　客观缓解率（ORR）

　　尼洛加司他组ORR为41%（完全缓解率7%，部分缓解率34%），安慰剂组为8%（P<0.001）。

　　中位缓解时间：尼洛加司他组为5.6个月，安慰剂组为11.1个月。

　　患者报告结局（PROs）

　　尼洛加司他组在疼痛（P<0.001）、硬纤维瘤特异性症状（P<0.001）、身体功能（P<0.001）和总体健康相关生活质量（P≤0.01）方面均显著优于安慰剂组。

　　安全性分析

　　不良反应

　　常见副作用（发生率≥15%）：腹泻（84%）、卵巢毒性（32%）、皮疹（26%）、恶心（45%）、疲劳（29%）、口腔炎（22%）、头痛（26%）、腹痛（22%）、咳嗽（20%）、脱发（18%）、上呼吸道感染（17%）和呼吸困难（16%）。

　　严重不良反应：卵巢毒性（4%）为最常见的≥2级事件。

　　实验室异常

　　磷酸盐减少（65%）、尿糖增加（35%）、尿蛋白增加（30%）、AST升高（30%）、ALT升高（33%）和钾减少（22%）。

　　3级AST或ALT升高发生率分别为6%和2.9%。

　　特殊人群注意事项

　　女性患者：卵巢毒性可能导致生育能力受损，需监测月经周期及雌激素缺乏症状。

　　肝功能较弱患者：需降低剂量以减少肝毒性风险。

　　临床应用与未来方向

　　剂量与给药

　　推荐剂量为150 mg每日两次，治疗应持续至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

　　联合治疗潜力

　　SpringWorks公司正在探索尼洛加司他与GSK的BCMA靶向药物belantamab mafodotin联合治疗多发性骨髓瘤的效果。

　　其他适应症开发

　　正在评估尼洛加司他作为卵巢颗粒细胞瘤患者及多发性骨髓瘤患者的潜在治疗方案。

　　尼洛加司他通过显著降低硬纤维瘤进展风险、提高客观缓解率及改善生活质量，为患者提供了新的治疗选择。尽管存在腹泻、卵巢毒性等副作用，但其可控的安全性使其成为硬纤维瘤治疗的重要突破。

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