血液透析的ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者获益洛拉替尼

洛拉替尼是一种强效的第三代间变性淋巴瘤激酶/c-ros原癌基因1（ALK/ROS1）口服酪氨酸激酶抑制剂，可广泛覆盖获得性耐药突变，目前适用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。本病例旨在报告一名每周接受 3 次血液透析的ALK阳性转移性NSCLC患者使用洛拉替尼的安全性和有效性。患者女，76 岁，已规律接受血液透析治疗约 2 年。因头痛行脑部磁共振成像（MRI）检查发现占位性病变。经切除活检确诊为肺腺癌。PET/CT显示左肺门区肿块及纵隔多发淋巴结肿大。2023 年 2 月，开始每日服用 100 mg洛拉替尼。随访期间PET-CT未见显著消退，脑部MRI亦无残留病灶。患者持续使用洛拉替尼近 1 年，达到近完全缓解，除高胆固醇血症外未出现其它副作用。本文报道了在血液透析的ALK阳性转移性NSCLC患者中使用洛拉替尼的经验。尽管血液透析患者的洛拉替尼剂量仍存在争议，但本病例表明 100 mg剂量对该患者是安全的。

背 景

ALK重排在约 3% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中存在，为靶向治疗干预提供了机会。洛拉替尼是一种强效的第三代间变性淋巴瘤激酶/c-ros原癌基因1（ALK/ROS1）口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可广泛覆盖获得性耐药突变，目前适用于经FDA批准检测确诊为ALK阳性转移性NSCLC的成人患者治疗。近期CROWN III期临床试验的中期分析显示，在既往未接受过治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，基于盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS），接受一线洛拉替尼治疗组较克唑替尼组显著延长（HR 0.28；95%CI 0.19-0.41）。本病例报告的核心目的是评估接受血液透析治疗的ALK阳性转移性NSCLC患者中，洛拉替尼作为一线治疗的安全性和有效性。

病 例

患者女，76 岁，无吸烟史，于 2023 年 1 月因主诉头痛就诊于肿瘤内科。该患者有 15 年2型糖尿病（DM）及高血压病史。自 2015 年起因2型糖尿病继发慢性肾脏病于肾脏内科随诊，并于 2021 年 10 月起开始每周三次、每次四小时的规律血液透析治疗。脑部磁共振成像（MRI）显示左侧枕叶可见 4×3 cm肿块，额叶存在 2×3 cm占位性病变（图1）。胸部及腹部CT提示左肺门区有 3×3.5 cm肿块，纵隔见多枚病理性肿大淋巴结。患者接受颅内占位切除术，病理报告证实为黏液腺癌转移，免疫组化TTF-1及Napsin-A阳性，符合肺来源转移灶。术后复查脑部MRI未见残留病灶（图2）。患者接受左顶叶及左枕叶病灶立体定向放射治疗（SBRT），总剂量 30 Gy，分 5 次完成。

▲图1 术前脑部MRI

▲图2 术后脑部MRI

PET/CT显示左肺门区存在 3×4 cm肿块（最大标准摄取值[SUVmax]：14），纵隔见多枚转移性肿大淋巴结，最大者为 18×25 mm（SUVmax：13），右肾上腺可见 18×10 mm结节（SUVmax：3.4），左肾上腺见 19×13 mm结节（SUVmax：5.3）。心脏超声提示左心室射血分数 60%，轻度二尖瓣反流，心电图示窦性心律。荧光原位杂交（FISH）检测显示ALK重排率为 80%。此外，EGFR及BRAF突变阴性，未发现ROS-1重排。免疫组化PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）为阴性。患者ECOG-PS评分为 2。2023 年 2 月，开始以标准剂量 100 mg每日一次（QD）口服洛拉替尼。患者每四周接受一次体格评估，包括心电图（EKG）、神经系统症状、体重、水肿监测及血脂谱（总胆固醇、低密度脂蛋白[LDL]、高密度脂蛋白[HDL]、甘油三酯[TG]）等实验室检查。用药 1 个月后，患者总胆固醇升至 270 mg/dL，TG为 244 mg/dL（参考范围：总胆固醇0-200 mg/dL，TG 0-150 mg/dL），遂内分泌科会诊后加用他汀类降脂药瑞舒伐他汀10 mg QD口服，与洛拉替尼联合使用。第三个月复查PET-CT示病灶显著退缩，脑部MRI未见转移灶，总胆固醇水平恢复正常。随访期间未观察到药物相关副作用（如神经系统症状、心动过缓、水肿等），且血液透析治疗规律进行。2024 年 1 月复查PET-CT提示近完全缓解，脑部MRI未见病理性强化灶，ECOG-PS评分提升至 1 分。患者持续洛拉替尼治疗近 1 年，维持近完全缓解状态，除高胆固醇血症外未出现其它不良反应。

讨 论

洛拉替尼是一种新型、高效的第三代大环类ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过竞争性结合ATP结合口袋阻断ALK依赖性致癌信号传导。其结构设计可穿透血脑屏障，部分机制在于减少P-糖蛋白1介导的药物外排作用（此类外排常导致药物脑部渗透率低下）。洛拉替尼口服给药，餐前或餐后服用均可。推荐剂量为每日一次 100 mg，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。该药吸收迅速，1-2 小时内达血浆峰浓度。药代动力学研究显示年龄、性别及种族等因素不影响其血浆暴露量。

洛拉替尼I/II期临床试验报告的不良反应包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、中枢神经系统效应（情绪障碍、认知障碍及言语障碍）、体重增加、水肿、周围神经病变、腹泻、便秘、疲劳、关节痛及视力障碍等。其中最常见的不良反应为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加和周围神经病变。高脂血症多发生于治疗初期（中位发生时间15天），但因此导致的剂量延迟（发生率分别为 3.4% 和 4.7%）或剂量减少（0.7% 和 1.7%）比例较低，且研究期间未出现因高脂血症永久停药病例。本例患者治疗首月出现轻度高脂血症，经降脂治疗后血脂控制良好，未调整洛拉替尼剂量。

洛拉替尼主要通过CYP3A和UGT1A4代谢，肾脏排泄极少。体外及体内代谢研究表明该药经广泛氧化和结合代谢。人体质量平衡研究显示尿液中原型药物占比 <2%，提示肾排泄并非主要清除途径。群体药代动力学分析表明基线肌酐清除率（CLcr）是洛拉替尼血浆清除率变异性的显著预测因子：轻度及中度肾功能不全的NSCLC患者单次给药清除率中位值分别降低 18% 和 26%。基于此，轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。近期发表的I期研究显示，单次 100 mg剂量在轻、中、重度肾功能不全患者中耐受性良好，轻中度患者未出现临床显著暴露量增加，故无需调整剂量。但由于严重肾功能不全患者因CLcr降低导致洛拉替尼浓度升高 41%，建议该人群起始剂量调整为 75 mg每日一次。值得注意的是，尽管制造商标签未推荐终末期肾病（需血液透析）患者调整剂量（缺乏临床研究数据），本例规律血液透析患者持续使用 100 mg洛拉替尼近 12 个月，除可控性高脂血症外未出现其它不良反应

本文报道了在合并血液透析的ALK阳性转移性NSCLC患者中应用洛拉替尼的经验。据现有文献检索，本病例为首例接受血液透析治疗患者使用洛拉替尼的临床实践记录。尽管血液透析患者的洛拉替尼剂量仍存争议，但本病例表明 100 mg剂量对该患者具有安全性。在洛拉替尼治疗期间，需密切监测患者周期性血脂水平、神经精神科会诊评估、水肿及体重变化。尤其对于血液透析患者，水肿可能更为显著并增加血液透析需求，因此需特别关注水肿管理

参考文献：Gürbüz AF, Eryılmaz MK, Yıldız O, Kaya BE, Araz M, Artaç M. Lorlatinib experience in a patient with ALK + non-small cell lung cancer on hemodialysis: A case report. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2024;31(1):160-163. doi:10.1177/10781552241271791

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