以始为终，早研阶段的成药性分析对药物CMC的重要性【一】

抗体类生物药，如单克隆抗体（mAbs）、双特异性抗体（bsAbs）和抗体偶联药物（ADCs），已经成为一类非常重要的创新药物。在这些药物的研究和开发阶段，即使刚开始比较关注其独特的作用机制和生物功能，但成药性评估也越来越关键。考虑到目前激烈的竞争环境，对于一个成功生物药而言，推进一个候选药物从研发到临床前开发再到临床试验，最终进入注册审批以及商业化阶段的速度至关重要。成药性评估（Developability assessment）是指候选抗体成为可生产、安全、有效药物的可能性，涉及到一系列重要的理化属性。为减少低成药性候选抗体进入CMC阶段的风险，它们与成药性相关的关键理化属性应尽早被筛选、评估和优化。

图1. 影响成药性评估的关键属性：同质性、稳定性、溶解度和特异性，可用于确定候选抗体成药性的标准

抗体以及抗体变体的结构决定了在成药性分析中需要考虑的一些关键理化属性，包括同质性、稳定性、溶解度和特异性。这些属性也决定了成药性分析中需要进行的具体分析内容，诸如外观、表达水平和产量、纯度以及其他。除单克隆抗体（mAbs）外，单克隆抗体衍生物的双特异性抗体（bsAbs）、多特异性抗体（msAbs）和抗体偶联药物（ADCs）的成药性评估也应及早进行。从已获批抗体药物的分析情况可以看出，根据抗体药物治疗疾病的适应症、给药剂量和途径的不同，不同类型的抗体类药物的成药性评估的标准是不一样的。通常情况下，临床上低剂量低浓度使用的候选药物，其成药性评估的标准会低于高剂量高浓度使用的候选药物。

抗体药物发现和开发的一般流程

一旦一个靶点或者一条疾病相关通路被确认后，往往会先生产出一组与之相关的抗体，然后成百上千个靶点结合抗体会通过一个"筛选漏斗"的过程，筛选出比较有希望的抗体。而在抗体发现和开发过程中，各阶段成药性分析需要考虑的侧重点也不相同，一般包括以下几个阶段：

图2. 从靶点评估到IND申报的各阶段中成药性分析需要考虑的重点

1. 靶点评估阶段：疾病指征、给药途径、给药剂量2. 抗体生产阶段：序列分析、外观、表达水平、产量、纯度、特异性结合3. 抗体优化阶段：序列分析、外观、表达水平、产量、纯度、热稳定性、应激测试4. BsAbs或者ADCs阶段：序列分析、外观、表达水平、产量、纯度、热稳定性、冻融反应、血清稳定性5. 临床前候选物阶段：序列分析、外观、表达水平、产量、纯度、热稳定性、冻融反应、非特异性结合、溶解度（DLS-KD）6. IND候选物阶段：CMC全面性的成药性分析

药物发现和开发阶段的成药性分析内容各有不同

药物发现阶段和CMC阶段成药性分析的内容是不同的。在药物发现阶段，比较重要的是通过潜在治疗药物的临床使用情况鉴定出一种带有目标产品概况的治疗性分子。进入CMC阶段时，这些重要分子的关键质量属性（CQAs）会进一步被评估用来建立目标产品质量概况（QTPP）。发现阶段的成药性评估是建立潜在CQA的第一步，往往是通过快速和高通量的方法鉴定出潜在的成药性风险。

图3. 药物发现和开发阶段中成药性分析目的和检测方法各有不同

在发现阶段早期，几个带有相似生物学功能的抗体候选物经过一系列成药性相关分析后，通常仅有1或2个具有可开发性的候选物被筛选出进入CMC阶段。即使仅筛选出一个功能最优的抗体，它的成药性仍需要被评估和优化。而在开发阶段的成药性研究是用来获得足够的材料，为临床前和临床使用提供合理的工艺和配方。这种研究通常比较全面且耗时较长，并需要一个稳定的细胞系或细胞池生产出大量的测试样品（上百毫克或几克）。评估一个候选抗体的成药性，往往需要在各种应激条件下（如温度暴露、低 or 高pH值、光照、氧化试剂、冻融）进行一系列的测试和稳定性分析。

图4. 抗体药物发现和CMC阶段中涉及到的成药性评估内容。

(A) 在发现和CMC阶段中用于成药性评估的分析方法；(B) 发现和CMC阶段中计划使用的常见应急研究。

成药性分析会极大影响生物药候选物从发现到临床再到商业化的速度、成本和成功率。随着现代生物技术的发展和经验的积累，我们应该在发现早期进行成药性评估，降低开发次优候选药物的风险性。

参考文献

[1] Developability assessment at early-stage discovery to enable development of antibody-derived therapeutics. Antib Ther. 2022; 6(1): 13-29.

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