复发性子宫内膜癌患者检出MSI-H获益免疫治疗，体能改善迅速

免疫检查点系统通过抑制T细胞活性发挥作用。与直接杀死细胞的细胞毒性抗癌药物不同，免疫检查点抑制剂（ICIs）通常通过刺激肿瘤免疫机制实现更安全的治疗效果。然而，大多数临床试验要求患者具备较好的体能状态（PS），导致针对较差PS患者的证据有限。在临床实践中，患者可能因肿瘤引发的疼痛和运动功能障碍被归类为PS不良，即使其主要器官功能仍保持正常。来自非小细胞肺癌的真实世界数据显示，PS 3/4患者与较低PS患者间的安全性无显著差异。约 20-30% 的子宫内膜癌病例呈现高度微卫星不稳定性（MSI-H）特征，这一比例在常见恶性肿瘤中居首。本文报道了一名 46 岁晚期复发性子宫内膜癌患者对标准化疗耐药，因严重盆腔疼痛导致PS评分为 4，经检测确诊为MSI-H。该患者接受帕博利珠单抗治疗 19 个疗程后，病灶完全消失或钙化，遂停止用药。目前停药四年半，患者已恢复自主行动能力并重返工作岗位，PS改善至 1。治疗期间出现 2 级及以下的甲状腺炎、甲状腺功能减退和肾上腺功能减退，通过激素替代疗法及暂停帕博利珠单抗得以控制。此案例突显了在子宫内膜癌中检测MSI-H/错配修复缺陷的重要性，并提示对于PS较差但无主要器官功能障碍的患者应考虑ICI治疗。此类患者可能通过ICI迅速改善整体状况，这种现象被称为"Lazarus型反应"，在非小细胞肺癌等其它癌种中也有报道。

背 景

许多癌症化疗临床试验将体能状态（Performance Status，PS）纳入入选标准，通常仅允许美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS评分为 0、1 或 2 的患者参与。然而在临床实践中，常会遇到PS评分为 3 或 4 的IV期患者。PS评估具有一定主观性，可能因评估者的判断而存在差异。此外，当癌症侵袭或转移（尤其是累及肌肉骨骼系统如骨转移）导致日常生活活动能力（ADL）受损时，PS评分会随之下降。这种实践中观察到的"表象性PS"可能阻碍患者接受适当的药物治疗。Kawano等人将这类状况称为"癌症运动障碍综合征"（cancer locomotive syndrome），并对此问题提出警示。

近年来，随着药物治疗的进展，多种分子靶向药物（MTDs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）已应用于临床。对于细胞毒性抗癌药物，考虑到不良事件风险，通常不建议用于PS较差的患者。相比之下，MTDs和ICIs的不良事件发生率普遍低于细胞毒性药物。因此，对于PS 3或4 的患者可考虑使用MTDs或ICIs。例如在非小细胞肺癌（NSCLC）中，存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或ALK基因融合的患者可能接受MTDs治疗。肺癌指南虽然证据等级较弱，但仍建议对携带EGFR或ALK变异的PS 3/4 的患者进行分子靶向治疗。而ICIs的应用目前仍存在争议。

本报告讨论一例体能状态（PS）评分为 4 的子宫内膜癌病例。治疗不可切除的晚期子宫内膜癌需采取个体化治疗方案，可能包括手术、化疗、放疗或激素治疗，具体取决于患者个体情况。子宫内膜癌中微卫星不稳定性（MSI）的发生率最高，估计约为 17%。在KEYNOTE-158研究中，帕博利珠单抗（Pembrolizumab，简称Pem）对既往接受过治疗且PS 0-1的晚期MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌患者显示出持久的抗肿瘤效应、良好的生存率及可控的毒性。

一位晚期子宫内膜癌PS评分为 4 的患者就诊于日本秋田大学研究生院临床肿瘤学系。其前接诊医师认为无法实施进一步药物治疗，建议姑息治疗；但患者治疗意愿强烈。由于尚未进行MSI检测，研究人员进行了该项检测并确认为MSI-H。研究人员评估其PS评分为 4 源于癌性疼痛，判断ICI治疗适用。接受ICI治疗后，患者日常生活活动能力（ADL）迅速改善，可独立行走，并获得完全缓解（CR）。不良事件轻微，通过甲状腺激素和类固醇补充得以持续ICI治疗。ICI治疗启动后四年半无复发。本案例提示此类患者不应被忽视（表1）。

▲表1 接受ICI治疗的PS 3/4错配修复缺陷子宫内膜癌

病 例

患者女，46 岁，既往无重大病史，于 2019 年 11 月在外院发现盆腔肿瘤并行右侧附件切除术，病理确诊为 3 级子宫内膜样癌（图1A、B）。病理检查提示卵巢转移源自子宫内膜样癌，修正诊断为IIIC期子宫癌（图1C）。2020 年 1 月行全子宫及左侧附件切除术。术后出现腹主动脉旁淋巴结（PAN）肿大（图1D），同年 2 月开始紫杉醇联合卡铂（TC）化疗。然而 3 月CT显示PAN进一步增大，并出现左锁骨上淋巴结（LSLN）转移（图1E、2A），提示TC治疗无效。尽管原妇科医师建议最佳支持治疗，患者及家属对此方案不满，遂至日本秋田大学研究生院临床肿瘤学系寻求二次诊疗。

▲图1 CT和组织病理学结果

▲图2 靶病灶CT影像

当时患者因严重背痛导致行动困难，需轮椅转运。前医师为控制疼痛开具氢吗啡酮（HM）18 mg/日联合美沙酮（MD）5 mg/日方案。快速增大的腹主动脉旁淋巴结转移瘤使腹主动脉及下腔静脉分别向前移位约 2 cm和 4 cm（图2B），推测此为癌痛根源，其PS评估为 4（图3）。当其它阿片类药物无效时，美沙酮可作为选择。该患者已处于外院阿片类药物无法缓解的极重度癌痛状态，为解救疼痛，研究人员探讨是否存在对引发癌痛的肿瘤产生抗瘤效果的治疗手段。文献报道免疫治疗对PS不良的局部晚期NSCLC患者有效。若存在如MSI-H等提示免疫治疗有效的生物学标志，则应予以考虑。初诊实验室检查显示：白细胞 4200/μL，中性粒细胞 3000/μL，血红蛋白 9.1 g/dL，血小板 37.1×10³ /μL，白蛋白 3.6 g/dL，AST/ALT 177/92 U/L，总胆红素 0.3 mg/dL，肌酐 0.66 mg/dL，Na/K/Cl 135/4.5/97 mmol/L，C反应蛋白 6.65 mg/dL，CEA 4.4 ng/mL，CA19-9 21.6 U/mL，CA125 22.7 U/mL，游离T4 1.26 ng/dL，TSH 0.605 μIU/mL，皮质醇 11.50 μg/dL，主要器官功能未见显著异常。

▲图3 免疫相关不良事件趋势蓝线、红线和橙线分别显示血清皮质醇、FT4 和 TSH 水平的变化

该患者确诊高度微卫星不稳定（MSI-H），于 2020 年 5 月开始接受抗PD-1抗体帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Pem）治疗，剂量为每 3 周 200 mg（图3）。经 3 个周期治疗后，2020 年 6 月复查显示皮质醇水平降至 2.5 μg/dL、促肾上腺皮质激素（ACTH）降至 4.1 pg/mL（图2）。暂停Pem后，患者至内分泌科就诊，确诊为 2 级肾上腺功能不全，开始氢化可的松（HC）15 mg/日替代治疗。2020 年 7 月，游离T4（FT4）升至 1.79 ng/dL，TSH降至 0.038 μIU/mL，无甲状腺肿大，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb <9 IU/mL）阴性，但甲状腺球蛋白抗体（TgAb 81 IU/mL）和TSH受体抗体（TRAb 1.2 IU/L）轻度阳性，考虑破坏性甲状腺炎可能，予随访观察。9 月时，FT4降至 0.65 ng/dL，TSH升至 6.8 μIU/mL，诊断为 2 级甲状腺功能减退，开始左甲状腺素（LT）25 μg/日补充（图3）。此期间抗肿瘤效应持续显现，但 2021 年 1 月CT显示左侧髂外动脉旁淋巴结（LEIALN）转移灶增大（图2I），此时Pem处于暂停状态。同月复查FT4及皮质醇水平稳定后，恢复Pem治疗，剂量调整为每 6 周 400 mg。2 月复查提示肾上腺功能不全与破坏性甲状腺炎再次加重（皮质醇 3.49 μg/dL、ACTH 3.8 皮克/mL、FT4 1.89 ng/dL、TSH 0.025 μIU/mL），遂将HC增量至 30 mg/日，暂停LT补充，累计完成 19 次Pem给药。2023 年 1 月CT显示左锁骨下、纵隔及髂淋巴结转移灶持续缩小，暂停Pem治疗。自启动Pem治疗 50 个月后，肾上腺功能不全及破坏性甲状腺炎通过HC和LT有效控制。所有靶病灶均缩小或钙化，CT确认维持完全缓解（CR）（图2J-L）。美沙酮（MD）和氢吗啡酮（HM）剂量逐步减量：2020 年 12 月停用MD，2021 年 10 月完成 8 个周期Pem治疗后停用HM（图3）。患者于 2021 年 5 月重返工作岗位，现已恢复独立行走能力，PS改善至 1。

子宫内膜癌在所有恶性肿瘤中微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）发生率最高，因此进行MSI/dMMR检测至关重要。此外，对体能状态（PS）低下原因进行深入分析可发现：在主要器官功能完好的前提下，免疫检查点抑制剂（ICIs）可能具有治疗价值的临床场景。类似本案例的患者不应被临床忽视。需重点鉴别因肌肉骨骼系统疾病或运动性疼痛导致的PS下降与其它因素所致的功能衰退，并针对性选择治疗方案。同时，亟需对PS的评估方法及分类标准进行优化改进。

讨 论

子宫内膜癌是高收入国家最常见的妇科恶性肿瘤，其全球发病率呈上升趋势。日本2019年新确诊 17,880 例，2020 年死亡 2,644 例，呈现递增态势。虽然老龄化与良性子宫切除手术减少是部分诱因，但肥胖作为主要危险因素更值得关注。肥胖不仅增加诊疗难度，更凸显了需进一步研究建立高危女性一级预防策略，并提升患者生存质量的重要性。多数子宫内膜癌若早期发现（尤其伴有绝经后出血）可通过子宫切除术治愈，但晚期病例往往预后不良。

治疗方案选择需综合考量病灶部位、患者体能状态（PS）、合并症及激素受体表达情况。首选药物疗法为紫杉醇联合卡铂（TC）方案或多柔比星联合顺铂，但一旦这些治疗失败，可选方案即受限。子宫内膜癌中微卫星不稳定性高（MSI-H）发生率约 17%，居所有癌种之首。另有报道显示，MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）型子宫内膜癌约占全部病例的 25-31%。

相较于微卫星稳定型子宫内膜癌，MSI-H/dMMR型肿瘤具有更高的新抗原负荷，且在肿瘤内部及周边存在更多数量的CD3阳性、CD8阳性、PD-1表达的肿瘤浸润淋巴细胞，以及PD-L1阳性免疫细胞。

抗PD-1抗体帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Pem）在MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者中显示出抗肿瘤活性。KEYNOTE-158研究证实，对于既往接受过治疗且体能状态（PS）0-1 的晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者，Pem能提供持久的抗肿瘤效应和良好的生存结局，且毒性可控。此外，约 25-31% 的子宫内膜癌被报道存在MSI-H或dMMR特征。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）在体能状态（PS）较差的晚期子宫内膜癌患者中的疗效与安全性尚未完全得到验证。

相同PS评分的患者可能存在不同的病理状态。本例中，巨大肿瘤引发的疼痛导致日常生活活动能力（ADL）下降，进而使PS恶化。尽管表象性PS评分较低，但患者主要器官功能仍保持正常。PS评估具有主观性，可能受癌痛、骨转移所致ADL受损等因素影响，导致观察到的PS评分偏低。

Lee等人的最新分析显示，低白蛋白水平与ICI治疗后的无进展生存期（PFS）呈显著负相关。在NSCLC患者中，除PS差和低白蛋白血症外，肝转移也与ICI治疗后的低生存率显著相关。此外，对ICI应答者的转移灶分析显示，远处病灶普遍呈现一致性应答，提示外周克隆T细胞介导的全身免疫应答可能比局部浸润淋巴细胞对抗肿瘤反应的影响更为显著。

尽管分子与基因组检测在预测治疗结局方面展现出潜力，但其无法完全替代营养状态、功能储备及转移性疾病等因素在决定是否继续治疗中的关键作用。目前预测免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的工具仍存在局限，因此需要更细致地结合患者特征与分子标志物以优化未来治疗方案。尽管ICI在非小细胞肺癌（NSCLC）中已被证实有效且安全，但其对体能状态（PS）较差患者的影响仍不明确。肺癌真实世界数据显示，125 例患者中有 101 例（80.8%）ECOG PS ≥2。12 个月内观察到 50 例免疫相关不良事件（irAEs），但除种族因素（p=0.045）外，患者特征对irAE发生率或总生存期（OS）无显著影响。

Tomasik等学者对 67 项干预性和观察性研究（26,442 例患者）进行了系统综述和荟萃分析，评估了PS ≤1与PS ≥2的NSCLC患者接受ICI的疗效与安全性。与PS ≤1的患者相比，PS较差患者对ICI的应答可能性降低约 2 倍，表明较低PS不仅是预后因素，也是ICI应答的预测指标，但其对安全性无影响。无进展生存期（PFS）的汇总风险比为 2.17（95%CI 1.96-2.39；I²=65%），总生存期（OS）为 2.76（95%CI 2.43-3.14；I²=76%）。然而，不良事件（AEs）的比值比为 1.12（95%CI 0.84-1.48），提示无论PS如何，安全性特征保持一致。仍需前瞻性随机研究以明确ICI对低PS患者的潜在获益。

在KEYNOTE-158研究中，帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Pem）治疗MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者的客观缓解率达 48%，中位缓解持续时间 48 个月，中位无进展生存期（PFS）13.1 个月，中位总生存期（OS）至少 48 个月。该研究对 90 例安全性评估患者的分析显示，Pem的毒性可控，大多数治疗相关不良事件（AEs）为轻至中度。因治疗相关或免疫介导AEs导致的停药率低，分别影响 6 例和 2 例患者。然而，该研究仅纳入PS 0-1 患者，将晚期子宫内膜癌且PS较差的患者排除在试验之外。

多项报告表明，ICI在PS较差的晚期子宫内膜癌患者中可能具有高效且毒性可控的特性。Ducceschi等人报道了一项多中心病例系列研究：6 例PS 3-4的患者接受抗PD-1抗体costalimab治疗晚期子宫内膜癌，显示出快速应答和显著的PS改善。临床应答（从PS 3-4 改善至PS 0-1）的中位时间为 6 周，其中 5/6 例患者的PS下降仅归因于疾病负荷，癌痛是导致PS恶化的主因。Pietrantonio等人在 27 例PS 2（74%）或3（26%）的MSI-H/dMMR恶性肿瘤患者（含 1 例子宫内膜癌）中证实抗PD-1抗体疗效：中位 6 周后 52% 的患者改善至PS 1，其中 30% 在 10 周后进一步改善至PS 0。PS 3 及以上AEs发生率为 11%（3/27），包括结肠炎、肝炎和胰腺炎，无治疗相关死亡。本案例中，疾病控制持续超 48 个月，PS从 4 改善至 0。通过暂停Pem及激素替代治疗成功控制 2 级肾上腺功能不全和甲状腺功能减退。Watanabe等人报道一例年轻女性因肿瘤侵犯盆腔壁导致癌痛（PS 4），但心肝肾功能正常且无合并症，经单药Pem治疗 10 周内PS改善至 0。此类PS下降纯属疾病相关且无器官功能障碍的案例被称为Lazarus型反应（源自圣经中的复活故事），该现象常见于非小细胞肺癌，在子宫内膜癌中亦有报道。尽管具体机制尚未阐明，但建议在MSI-high/dMMR子宫内膜癌中关注此现象。此外，评估晚期子宫内膜癌患者的PS下降是否源于疾病本身、并发症或器官衰竭，可能成为Pem治疗决策的关键因素。

总之，本案例证实了免疫检查点抑制剂（ICI）对微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）晚期子宫内膜癌患者的显著疗效。一位初始体能状态（PS）评分为4、被认为仅适合支持治疗的患者，通过帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Pem）治疗实现长期生存。当PS低下单纯由疾病负荷引起，且无其它并发症或器官功能衰竭时，Pem可在毒性可控的前提下，同步改善生存与PS。

参考文献：Matsui, A., Yoshida, T., Takahashi, Y. et al. Immune checkpoint inhibitor restores daily function in patient with microsatellite instability (MSI)-high advanced endometrial cancer and poor performance status. Int Canc Conf J (2025). https://doi.org/10.1007/s13691-025-00752-3

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