MSI-H/PD-L1高表达晚期胃癌获益免疫+化疗

胃癌（GC）是一种侵袭性恶性肿瘤；5.0% 的GC患者在 40 岁前确诊。这些患者肿瘤更具侵袭性且诊断时多处于晚期。微卫星高度不稳定（MSI-H）状态通常见于相对年长的患者。本文报告一例 31 岁男性患者，表现为腹部肿块和影像学表现类似胃肠道间质瘤（GIST）的脾脏病变。患者接受手术治疗，组织学检查显示起源于胃黏膜深部的低分化腺癌。术后观察到疾病快速进展。由于患者具有MSI-H以及PD-L1 CPS（综合阳性评分）为 65%，接受了免疫联合化疗，在约 3 个月的时间里观察到完全缓解。这是一例非常罕见的年轻成人胃癌，具有MSI-H并在短期内对治疗产生应答。目前免疫治疗疗效的预测标志物仍在探讨中，本病例支持高CPS评分和MSI-H表型在治疗效果中的预测作用。

背 景

胃癌（GC）是一种预后较差的侵袭性恶性肿瘤，其 5 年生存率约为 31%。约 5.0% 的GC患者在 40 岁前确诊。年轻成人患者的GC在诊断时更具侵袭性且多处于晚期。根据美国国家癌症研究所及青少年与年轻成人肿瘤学进展审查组（AYAO PRG）的定义，青少年与年轻成人（AYA）肿瘤患者指初次诊断时年龄为 15-39 岁的个体。

GC是一种多因素疾病，其发生通常涉及累积的遗传和表观遗传学改变。两种分子分型分别由癌症基因组图谱（TCGA）项目于 2014 年和亚洲癌症研究组（ACRG）于 2015 年提出。根据TCGA项目的结果，微卫星不稳定性（MSI）肿瘤患者的诊断年龄相对较大（中位年龄 72 岁）。与此一致的是，ACRG研究结果显示，微卫星稳定/上皮间质转化（MSS/EMT）亚型患者的发病年龄显著低于其他亚型患者。近期研究提出微卫星高度不稳定（MSI-H）与PD-L1表达呈正相关，错配修复（MMR）变异或许也能预测免疫检查点抑制剂治疗的临床获益。本报告展示了一例年轻成人MSI-H转移性胃癌病例，该患者病情进展迅速，在接受 3 个周期化疗联合免疫治疗后，于三个月内获得完全缓解。

病 例

患者男，31 岁，因恶心、呕吐及腹痛入院。行增强CT及胃镜检查。腹部CT显示胃窦旁可见一 5.9 cm的致密囊性病变，脾脏前部多发结节性病变（最大直径 5.7 cm），脾门、胃体及胰尾区域见一 7.8 cm肿块，影像学表现提示胃肠道间质瘤（GIST，图1a）。内镜检查发现胃体大弯侧隆起性病变。患者接受胃大部切除术联合脾切除术及远端胰腺切除术。组织病理学检查显示：胃大部切除标本中可见低分化腺癌（8×7×4 cm），起源于黏膜深层，侵犯至浆膜层脂肪组织，伴大片坏死及局灶性弥漫性印戒细胞区域（图2a），手术切缘阴性，标本中检出 3 枚阳性淋巴结。远端胰腺+脾脏+部分胃切除标本中可见低分化腺癌（16×10×10 cm），具有印戒细胞特征且以弥漫性癌为主，起源于胃黏膜深层，侵犯脾门及胰尾，手术切缘阴性，检出 2 枚转移性淋巴结。免疫组化（IHC）结果显示：肿瘤细胞中嗜铬粒蛋白、突触素、CD-56、CD-117及CD-34染色均为阴性，广谱细胞角蛋白阳性，CD-45阴性。IHC同时显示C-erb-B2（HER-2）评分为阴性。

▲图1

（a）术前腹部CT影像，胃窦内有致密囊性病变，脾门、胃体及胰尾附近有肿块，脾脏内有多个结节性病变（箭头）；（b）术后腹部CT影像，出现新发肿块，边界与残胃不清，腹部有多个转移性胰腺炎（箭头）；（c）3周后腹部CT，出现快速生长的肿块（箭头）和胰腺炎（星号）

▲图2

（a）HE染色显示低分化腺癌；（b）PD-L1在细胞内呈不同程度表达

对肿瘤组织进行了错配修复蛋白（MMR）/微卫星不稳定性（MSI）的免疫组化分析，结果显示肿瘤细胞中MLH-1与PMS-2表达缺失，而MSH-2与MSH-6表达保留（图3）。根据上述检查结果，患者被诊断为原发性胃癌。随后计划为患者制定合适的辅助化疗方案。由于患者术后引流管尚未拔除且持续有引流液排出，在化疗开始前因引流时间延长行腹部CT检查，发现引流管周围脓肿形成、邻近残胃新发52×19 mm边界不清的肿块病灶，以及腹腔内多发转移性淋巴结肿大（最大24×15 mm，图1b）。患者因发热、腹痛等脓肿相关症状于普外科住院治疗。约三周后复查腹部CT显示：转移性肿块体积增大至两倍以上，转移性淋巴结亦增大。胰腺与胃之间可见 135×47 mm转移性肿块，胰尾周围见 35×27 mm转移灶，大网膜多发转移灶，门脉区及主动脉旁见 35 mm坏死性淋巴结，并观察到腹膜癌病变（图1c）。鉴于转移性病变，通过二代测序（NGS）检测MLH-1启动子甲基化及BRAF V600E突变以排除林奇综合征可能。NGS结果显示MSI-H，同时检出BRCA2体系突变、KRAS基因2号外显子G13D突变、EGFR基因G724A突变以及TP53基因18号外显子突变，未检测到KIT及PDGFR突变。

▲图3 MMR蛋白IHC染色

患者在接受首个周期的卡培他滨联合奥沙利铂化疗方案期间等待PD-L1及微卫星不稳定性（MSI）检测结果。根据后续获得的PD-L1 CPS 65%的评分及微卫星高度不稳定（MSI-H）表型结果（图2b），从第二周期起在治疗方案中增加纳武利尤单抗（每 21 天 360 mg）。完成四个周期治疗后，行胸部及腹部CT扫描评估疗效：未观察到残余肿块病灶，门脉区及主动脉旁淋巴结显著缩小（短径小于 1 cm，图4）。患者目前持续接受治疗，未出现副作用且达到完全缓解。

▲图4 四个周期治疗后CT扫描未见病灶

讨 论

青少年与年轻成人（AYA）患者仅占胃癌病例的5%，且该年龄组的胃癌以预后不良和侵袭性强为特征。对于晚期食管胃癌患者，化疗的目标在于缓解症状、改善生活质量并延长生存期。在晚期胃癌中，多项研究已证实系统化疗联合靶向药物的生存优势，虽然年轻成人GC患者在这些随机对照试验中仅占少数病例。所有患者均应通过监测HER-2过表达状态以评估曲妥珠单抗治疗指征。基于ToGA研究，化疗联合曲妥珠单抗已成为HER-2阳性晚期胃癌的标准治疗方案之一。然而在HER-EAGLE研究中，55 岁以下患者中仅 9.2% 呈HER-2阳性。本例患者通过免疫组化染色证实HER-2阴性。

然而近年来，化疗联合免疫治疗作为一线治疗方案也改善了PD-L1过表达或MSI-H表型患者的预后。KEYNOTE 062研究表明，在CPS≥1的患者中，一线单用帕博利珠单抗的疗效不劣于化疗。Checkmate 649试验显示，纳武利尤单抗联合化疗在既往未治疗的晚期胃癌患者中展现出更优的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）获益。遗憾的是，大多数年轻胃癌患者（GCYA）在分子分型中属于基因组稳定型或微卫星稳定/上皮间质转化亚型。因此，年轻胃癌患者可能并非分子靶向药物及免疫检查点抑制剂的理想候选人群。本例中，患者存在文献中年轻群体较少见的MSI-H/dMMR状态，且PD-L1 CPS评分达65%。另一值得关注的是，治疗启动时腹部最大直径达 13 cm的肿块病灶在约 3 个月内完全消失。对照Checkmate 649试验的最佳缓解率数据，化疗联合纳武利尤单抗组的完全缓解率仅为 10%。

该患者为一例年轻成人快速进展的转移性胃癌病例，凸显了检测分子标志物的重要性。免疫治疗疗效的预测性标志物仍有待探讨，而高CPS评分联合MSI-H表型支持其在本例患者治疗效果中的预测作用。针对青少年与年轻成人（AYA）群体中罕见但预后更差的胃癌，需开展该年龄组的进一步特异性研究。

参考文献：Kazaz, Seher Nazlı. Complete and rapid response with the combination of immunotherapy and chemotherapy in a young adult patient with microsatellite instability-high metastatic gastric cancer. Journal of Cancer Research and Therapeutics 20(3):p 1045-1048, Apr-Jun 2024. | DOI: 10.4103/jcrt.jcrt_2040_22

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