前列腺间质肿瘤良恶性鉴别难，DNA+RNA测序辅助诊断

前列腺特有的间叶组织肿瘤包括前列腺间质肉瘤（PSS）和恶性潜能未定的前列腺间质肿瘤（STUMP）。既往研究描述了它们的临床病理特征，但对其分子特征仍未完全了解。此外，这些肿瘤在形态上具有异质性，且缺乏前列腺间质谱系的特异性辅助标记，使得精确界定更加困难，这引发了人们对它们是否代表一种特定肿瘤类型的质疑。在本研究中，我们使用DNA和RNA下一代测序，对25例可能的前列腺特有的间叶组织来源的原发性前列腺间质肿瘤进行了分析，包括最初诊断为PSS（11例）和STUMP（14例）的病例。从形态学上看，这些病例包括20例实性结构（11例PSS和9例STUMP）和5例叶状生长模式（均为STUMP）。DNA和RNA测序结果显示，在成功测序（DNA或RNA）的22例病例中，19例（86%）存在致病性体细胞变异。除了TP53改变（6例）、ATRX突变（2例）以及一些拷贝数变异（-13q、-14q、-16q和+8/8p）外，结果大多为非重现性。发现了8种基因重排，其中4种（NAB2-STAT6、JAZF1-SUZ12、TPM3-NTRK1和BCOR-MAML3）有助于将病例重新分类为特定的实体。本研究表明，前列腺间质肿瘤具有形态和分子异质性，其中一些肿瘤携带在特定的其他解剖部位（包括软组织和子宫）的间质肿瘤中观察到的分子异常。这些数据提示，前列腺特有的间叶组织肿瘤可能并非代表单一的诊断实体或特定的疾病组，应仔细考虑其他诊断。

研究背景

前列腺特有的间叶组织肿瘤较为罕见，包含一系列形态和临床行为各异的病变，包括生物学潜能未定的肿瘤，即 "恶性潜能未定的间质肿瘤"（STUMP），以及明显恶性的肿瘤，即 "前列腺间质肉瘤"（PSS）。PSS和STUMP属于诊断分类，用于归类那些无法归类为更具体肿瘤类型的前列腺间质肿瘤。然而，由于对其潜在的分子改变尚未完全了解，目前尚不确定它们是否代表一种独特的生物学实体。前列腺特有的间叶组织肿瘤缺乏特异性标志物以及形态上的可变性，提示它们在生物学和分子层面可能具有异质性。

在规模最大的系列研究中，STUMP的发病率是PSS的三倍。患者的平均诊断年龄为58岁，通常表现为局部肿块效应引发的症状和血尿。STUMP通常临床病程呈惰性，在非根治性切除或积极监测期间也不会进展。然而，一部分STUMP具有侵袭性，表现为局部复发，并且可能出现同时性或异时性PSS。最初发现四种不同的STUMP生长模式：（1）间质细胞丰富，有散在非典型细胞与良性腺体混合；（2）间质细胞丰富，无非典型细胞与良性腺体混合；（3）间质细胞丰富，有或无非典型细胞与良性腺体混合形成 "叶状" 结构（叶状型）；（4）间质细胞丰富，无非典型细胞，不与良性腺体混合。后来的系列研究发现了额外的间质广泛黏液样、无明显细胞学异型性的病例。

基于形态学特征，并不总是能够区分STUMP和PSS。此外，约50%的PSS伴有STUMP，在穿刺活检或经尿道切除标本中，其中一种成分可能无法充分体现。在Herawi和Epstein发表的一项研究中，作者描述了14例PSS中有7例伴有STUMP，为异时性或同时性发现。异时性关联的特征是最初诊断为STUMP，在治疗后复发时为PSS，或在随访过程中进展为PSS。另外，STUMP和PSS成分也可能同时出现在同一标本中。后一种情况可能代表原本临床病程惰性的低恶性潜能肿瘤的进展/去分化，就像在其他软组织肿瘤中看到的那样。

虽然目前尚无经过临床验证的诊断标准，但早期的系列研究描述了一组可用于区分STUMP和PSS的组织学特征（表1）。一般来说，显著的有丝分裂活性、肿瘤坏死和明显的间质增生，是令人担忧的组织学表现，若发现其中两种或以上特征，则高度提示为PSS。PSS的显微镜下表现多样，包括由呈纤维肉瘤样、席纹状和叶状等生长模式的梭形和上皮样细胞组成的肿瘤。

表1

前列腺间质肿瘤的分子特征在一定程度上仍不明确。到目前为止，仅有两项有重叠病例的系列研究，分别对19例和14例病例（同时包括STUMP和PSS）进行了阵列比较基因组杂交、荧光原位杂交和全外显子DNA测序。两项研究均发现频繁的拷贝数变异（CNVs），13号、14号和10号染色体缺失是仅有的重现性发现。PSS的总体肿瘤突变负荷高于STUMP，但未检测到与癌症相关的突变和结构变异。

目前，尚不确定前列腺特有的间叶组织肿瘤在生物学和遗传学上是否具有同质性。正如上文所述，它们形态学差异很大，且缺乏特异性谱系标志物，提示它们可能具有异质性，或许不代表一个独特的实体。为了进一步探究这一假设，我们对多机构诊断为PSS和STUMP的前列腺间质肿瘤进行了DNA和RNA测序分析。

研究结果

病例特征

本研究包含25例原发性前列腺间质肿瘤（20例手术切除标本和5例活检标本），于2000年至2021年间从25例患者中收集，诊断时的中位年龄为60岁（范围17-78岁）。最初诊断为PSS的有11例，STUMP有14例（表2）。其中1例STUMP（病例15），随后在会诊时发现了具有相同形态的腹膜内转移灶。此外，上述被算作PSS的1例病例（病例11），发现邻近的STUMP成分。尽管对该样本的两种组织学成分分别进行了解剖用于DNA测序，但在下文的组织病理学评估中，该病例仍被视为PSS。

表2

在显微镜下，20例（20/25，80%；11例PSS和9例STUMP）具有实性结构，5例（5/25，20%；均为STUMP）至少有局灶性叶状生长模式。2例具有实性组织学特征的肿瘤，在显微镜下与低级别子宫内膜间质肉瘤极为相似，其特征是核异型性极小、核呈圆形或卵圆形、细胞质稀少且有丝分裂象易于辨认的形态单一的小圆形至椭圆形细胞排列成细胞丰富的片状结构。这两例肿瘤均可见丛状血管，有丰富的小动脉和明显的毛细血管网络，其中1例还观察到部分管状结构（类似于混合的性索成分）。

在10例病例（10/25，40%；4例PSS和6例STUMP）中观察到良性前列腺腺体之间的浸润，包括所有具有叶状形态的肿瘤。有丝分裂活性差异很大，总体的中位数为1个有丝分裂每10个高倍视野（hpf）（范围<1-25/10 hpf），PSS为22/10 hpf（范围6-25/10 hpf），STUMP <1/10 hpf（范围<1-2/10 hpf）。12例（12/25，48%；均为STUMP），包括上述发生转移的肿瘤（病例15），每10 hpf的有丝分裂数<1。与正常前列腺间质相比，所有肿瘤均细胞丰富，其中9例（9/25，36%；1例PSS，8例STUMP）为轻度细胞丰富，7例（7/25，28%；2例PSS和5例STUMP）为中度细胞丰富，9例（9/25，36%；8例PSS和1例STUMP）为显著细胞丰富。6例（6/25，24%；4例PSS和2例STUMP）存在坏死，其余19例（19/25，76%；7例PSS和12例STUMP）无坏死。大多数病例（15/25，60%；7例PSS和8例STUMP）无核异型性，4例（4/25，16%；2例PSS和2例STUMP）为轻度核异型性，6例（6/25，24%；3例PSS和3例STUMP）为中度核异型性。这些肿瘤中的核异型性大多为退行性，特征为染色质均匀深染、模糊。7例（7/25，28%；2例PSS和5例STUMP）发现多核肿瘤细胞，其余18例（18/25，72%；9例PSS和9例STUMP）未发现。

根据既往文献定义，对每个肿瘤的组织学模式进行分类，以便与分子检测结果进行比较（表2和表3）。最初诊断为STUMP的14例病例中，存在的模式如下：细胞丰富（5例）、叶状（5例）、退行性异型性（1例）、"无模式"（1例）和黏液样（2例）。肉瘤的模式通常是混合的（即非相互排斥），包括：短束状（5例）、无模式（5例）、上皮样（4例）、席纹状（3例）和纤维肉瘤样（1例）。

表3

7例病例进行了角蛋白IHC检测（4例泛角蛋白，1例AE1/AE3，2例AE1/AE3加CAM5.2）。其中，仅1例（1/7，14%）有散在的AE1/AE3阳性细胞，其余6例（6/7，86%）角蛋白均为阴性。6例病例中有2例（33%）EMA呈局灶性或多灶性表达，但无弥漫性阳性病例。结蛋白、SMA和CD34的阳性率分别为16/19（84%）、10/16（63%）和5/10（50%）。出于诊断目的，5例病例（100%）的STAT6均考虑为阴性（即不支持孤立性纤维瘤的诊断）。然而，2003年的1例病例（病例1），在显微镜下与低级别子宫内膜间质肉瘤极为相似，且NAB2-STAT6融合阳性（见下文），该病例存在微弱的多灶性核STAT6表达。最后，19例病例中有12例（63%）PR呈阳性。

图1-5展示了代表性病例的显微照片，并标注了相应检出的基因变异（见下文DNA测序和RNA测序结果）。

图1

图2

图3

图4

图5

DNA测序

21例样本（21/25，84%）成功完成测序，其余4例（4/25，16%）测序失败或没有足够的DNA。总体的中位肿瘤突变负荷为5.7个突变每兆碱基（Mb）（范围1.5-9.9个突变/Mb），PSS为6.1个突变/Mb（范围4.6-9.9个突变/Mb），STUMP为3.0个突变/Mb（范围1.5-9.1个突变/Mb）。

共发现8种基因重排（图6），其中5/8的基因重排识别了两个伴侣，3/8的基因重排仅识别了基因间区域或1个伴侣；然而，未发现重现性结构事件。在PSS中发现的结构变异包括：NAB2内含子6-STAT6内含子15（重排基因包括NAB2 e1/6-STAT6 e16/22，病例1）、TPM3内含子6-NTRK1内含子8（重排基因包括TPM3 e1/6-NTRK1 e9/17，病例2）、BCOR外显子14与一个未确定的伴侣（病例3），以及TP53外显子1重排，预计会导致TP53转录中断（病例4）。在STUMP中发现的结构变异包括：JAZF1内含子3-SUZ12外显子1（重排基因包括JAZF1 e1/3-SUZ12 e1/16，病例11）、RGPD2内含子1-FOXO1内含子1、CLOCK外显子22-TP53内含子1，以及PALB2外显子4与2号染色体基因间区域（病例13）。其中，TP53和PALB2融合预计会导致这些基因失活，而非导致产生性和/或激活重排。在病例13中，PALB2是候选致癌驱动基因，可能导致同源重组缺陷。

图6

15例（15/25，60%；成功测序的21例中有15例，71%）发现了一种或多种致病性体细胞突变，包括8例PSS（8/11，72%）和7例STUMP（7/14，50%）。仅有的重现性突变基因包括TP53，见于5例（5/25，20%；PSS中2/11，18%；STUMP中3/14，21%），以及ATRX，见于2例（2/25，8%；均为PSS，2/11，18%）。总体而言，在无致癌重排的病例中，突变更为频繁且数量更多。每个病例的具体突变情况详见表3。

表3

拷贝数变化，包括高水平扩增和双拷贝缺失，在无致癌基因重排的病例中更为频繁且数量更多。重现性拷贝数变异（CNV）包括-13q、-14q、-16q和 +8/+8q，每种在几例病例中出现。有趣的是，病例6存在多个染色体臂水平和染色体水平的缺失，拷贝数接近单倍体。另一个值得注意的发现是，病例19存在MDM2、CDK4和ERBB3局灶性高水平共扩增。

病例11是1例高级别PSS，伴有邻近的黏液样STUMP成分，值得单独讨论。在该样本中，对两种成分并行解剖并测序。STUMP成分存在TP53和CHEK2突变，根据变异等位基因频率，后者可能为胚系突变。此外，还检测到TP53单拷贝缺失，提示STUMP细胞的一个亚群存在TP53纯合失活。在STUMP中未发现染色体水平和染色体臂水平的拷贝数变化（图7）。病例11的PSS成分中，TP53和CHEK2均发生双等位基因（纯合）失活。此外，存在频繁的拷贝数增加和广泛的杂合性缺失，模式与全基因组加倍一致。具体而言，对PSS成分的单核苷酸多态性（SNP）分析显示，在基因组拷贝数中性区域，主要等位基因与次要等位基因的比例为2:1，最符合三倍体。病例11的结果提出了STUMP向PSS生物学进展的潜在分子关联，TP53和CHEK2双等位基因失活导致易发生DNA损伤的STUMP细胞亚群细胞周期失调，随后发生基因组内复制事件和广泛的杂合性缺失，最终转变为肉瘤。

图7

RNA测序

对DNA测序后有剩余FFPE组织的17例病例（7例PSS，10例STUMP）进行RNA测序（病例1、3-5、7-9、13、14和16-23，表3）。15例（15/17，88%）测序成功，2例（2/17，12%）失败。4例（4/15，27%）发现基因融合。该panel证实病例1（PSS）存在NAB2-STAT6融合，并在病例3（PSS）中检测到BCOR-MAML3融合。后者在DNA测序中被识别为BCOR重排，伴侣未确定。在病例14和22（均为STUMP）中发现了CIC融合产物，但它们可能是随机事件。我们的平台频繁出现低置信度的CIC融合calls，以及OncoPanel和FISH未检测到CIC重排（见下文），这些都支持这一解读。最后，在病例19中鉴定出多个融合事件，涉及12q15区域基因。如先前所述，这一发现通常是存在MDM2和CDK4扩增的替代标志物。

荧光原位杂交（FISH）

病例14和22进行了断裂分离FISH分析CIC重排。前者多次尝试杂交失败，后者CIC重排阴性。

对基因重排/融合病例的病理学重新审查

对先前确定基因融合的病例进行重新审查，以评估与每种重排相关的形态学特征。

病例1（NAB2-STAT6）细胞均匀丰富，由无模式的梭形和卵圆形细胞片组成，细胞核呈圆形至卵圆形，细胞质稀少，核异型性极小。有丰富的毛细血管和小动脉血管网络，小动脉管壁肌肉较厚，类似于子宫内膜的螺旋动脉。可见短束状排列区域，未发现扩张分支（"HPC样"）血管。

病例2（TPM3-NTRK1）由形态温和的梭形细胞均匀增殖形成，梭形细胞呈短束状排列。核异型性轻微，但有丝分裂活性显著。有纤细的胶原间质，但未发现明显的胶原带和血管周围玻璃样变的胶原。

病例3（BCOR-MAML3）是一个边界相对清楚的离散肿瘤结节，完全局限于前列腺内。肿瘤边界清晰，仅局部浸润邻近的前列腺间质。病变由细胞高度丰富的片状区域组成，梭形和卵圆形细胞形态略显原始，细胞核圆形至卵圆形，核异型性极小，细胞质呈嗜酸性，略显颗粒状，排列无模式。有丝分裂活性显著，存在肿瘤坏死。可见丰富的毛细血管网络，但未发现黏液样间质改变。

病例12（JAZF1-SUZ12）细胞丰富，具有实性和部分管状结构，类似于"性索样"成分。病变细胞小，呈梭形和圆形，细胞质稀少，嗜双色性。核异型性极小，未发现有丝分裂象（<1/10 hpf）。容易发现明显的毛细血管和小动脉，肌肉壁明显，类似于子宫内膜的螺旋动脉。

总体而言，在这4例病例中，仅病例12根据形态学特征可能会怀疑存在特定的基因融合。其余病例没有明显的形态学特征，无法根据显微镜下表现预测其潜在的分子改变。

讨 论

本研究发现，从分子层面来看，最初诊断为PSS和STUMP的原发性前列腺间质肿瘤具有高度的异质性。除了少数突变和拷贝数变异存在于一小部分病例外，大多数基因组改变不具有重现性。出乎意料的是，我们的部分病例似乎是由明确的致癌基因融合驱动的，包括在特定的子宫和软组织间质肿瘤中观察到的重排。

过去，原发性前列腺间质肿瘤基于其整体病理特征被分类为STUMP或PSS，这两个类别涵盖了形态学上差异很大的肿瘤。大多数患者表现为下尿路症状和/或血尿，但也有许多患者是无症状男性，因异常的直肠指诊结果或升高的前列腺特异性抗原（PSA）水平被诊断出来的。STUMP通常临床病程呈惰性，非根治性切除（经尿道切除术、前列腺剜除术）后或活检后未接受消融治疗的患者进行监测期间都不会进展。然而，部分STUMP伴有同时性或异时性PSS，有时出现局部复发和转移，导致疾病特异性死亡。低级别和高级别PSS，单纯性或伴有STUMP，均有局部进展和远处转移的可能。

关于这些肿瘤的分子特征和遗传驱动因素的数据有限。之前两项有重叠病例的研究显示，13号、14号和10号染色体缺失是前列腺间质肿瘤家族中最常见的重现性拷贝数事件。然而，之前未发现与癌症相关的重现性体细胞突变或基因融合。本研究发现，近四分之一的病例（6/25，24%；病例4、5、11和14-16），包括最初同时诊断为PSS和STUMP的病例，携带致病性TP53变异，可能导致该基因功能失活。此外，2例病例（2/25，8%）存在ATRX截断突变，在另外9例没有TP53突变、ATRX突变和致癌基因融合的病例（9/25，36%；病例3、6-9、12和17-19）中，观察到非重现性致病性（即与癌症相关的）突变/插入缺失。之前在前列腺间质肿瘤中报道的突变很可能是非致病性的，未涉及本研究中的突变基因。

在各种癌和肉瘤中，越来越多的基因融合被描述。基因重排是否能定义特定的肿瘤类型，在一定程度上存在争议，因为许多基因融合存在于形态、免疫表型和生物学潜能差异很大的肿瘤中。然而，一些重排，如NAB2-STAT6，被认为具有诊断意义，或者与某些肿瘤类型有很强的关联性。在本研究中，DNA和/或RNA测序在4例病例（4/25，16%；病例1-3和12）中检测到驱动融合和/或重排。RNA测序还在2例STUMP（病例14和22）中发现了CIC融合。考虑到病例14的DNA测序以及病例20的DNA测序和FISH均未发现CIC重排，这些融合可能是随机事件，而非真正的驱动因素。此外，在2例病例中发现了可能导致PALB2和TP53功能缺失的重排，在1例病例中发现了新型RGPD2-FOXO1重排。虽然病例1（PSS）在显微镜下与低级别子宫内膜间质肉瘤极为相似，但鉴于检测到NAB2-STAT6融合，可能应考虑为高危孤立性纤维瘤。JAZF1-SUZ12融合存在于一部分低级别子宫内膜间质肉瘤以及子宫内膜间质结节，而在男性患者的肉瘤中极为罕见。在病例12中，整体显微镜下特征和JAZF1-SUZ12融合的存在，高度提示为低级别子宫内膜间质肉瘤，可能应诊断为"低级别子宫内膜肉瘤样"肉瘤。TPM3-NTRK1在子宫肉瘤、具有脂肪纤维瘤病样形态和"神经"免疫表型的软组织肿瘤以及癌中有报道。根据目前的诊断实践，病例2可考虑为NTRK1重排中级别肉瘤。BCOR融合，包括BCOR-MAML3，在一组异质性的肉瘤中被发现，其中包括具有小圆形蓝色细胞形态的肿瘤。与前面的肿瘤类似，病例3可被归类为BCOR重排中级别肉瘤。在病例13中，基于潜在重排进行分类更具挑战性，因为据我们所知，RGPD2-FOXO1重排既往未报道过。在FOXO1重排肉瘤中识别了新型非经典伴侣，且该RGPD2-FOXO1融合为框内。然而，RNA测序未发现RGPD2-FOXO1融合产物，提示存在非产生性重排。

部分PSS，包括2例同时存在ATRX突变的病例，表现出明显的拷贝数不稳定性（病例4-8）。本研究显示了低频重现性拷贝数缺失，涉及13号、14号和16号染色体大片段区域。此外，在3例病例中观察到重现性8/8p染色体增加。所有13号和14号染色体拷贝数缺失的病例都同时存在致病性突变。一个相当有趣的发现是，1例STUMP（病例19）存在高水平MDM2-CDK4-ERBB3共扩增。在这个样本（单纯前列腺切除术）中，病变具有温和的梭形细胞形态，有丝分裂活性不明显。虽然MDM2-CDK4共扩增被认为是非典型脂肪瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤的标志，但它不是特异性的，也在多种肉瘤、癌和性索间质肿瘤中被描述过。有趣的是，病例19还携带POT1突变，这可能与12号染色体上的改变存在因果关系。POT1是端粒保护蛋白复合体的成员，与单链DNA末端结合以稳定端粒，POT1突变与染色体结构异常有关。

本研究的一个重要发现是，一部分最初被认为属于前列腺特有的间叶组织肿瘤的原发性前列腺间质肿瘤，可通过分子分析重新分类（表4）。具体而言，4例（4/25，16%）病例携带的重排和/或基因融合有助于分类，即NAB2-STAT6、TMP3-NTRK1、JAZF1-SUZ12和BCOR-MAML3。另一个相关发现是，我们的大多数病例（成功进行DNA和/或RNA测序的22例病例中有19例，86%）存在致病性变异，其中一些可能与治疗相关。在这方面，基因变异或可识别出适合用靶向特定融合蛋白（如病例2）或分子通路（如病例8）的药物进行治疗的病例。此外，分子检测结果还可以通过正确分类肿瘤（如病例1和12），或提示对特定药物的敏感性（如病例4、5、14和16），为这些缺乏标准化治疗方法的罕见病变的治疗提供指导。

表4

将前列腺间质肿瘤分类为良性或恶性有时较为困难，因此对于生物学潜能未定的肿瘤，存在STUMP这一诊断类别。尽管先前的研究描述了有助于区分PSS和STUMP的组织学特征，但由于这些肿瘤的罕见性，目前尚无客观且经过验证的诊断标准。因此，过去归类为STUMP的肿瘤可能包含广泛的病变，包括非肿瘤性间质增生（如旺炽性间质增生）、惰性肿瘤和低级别肉瘤。本研究的分子分析结果支持这一假设。例如，最初归类为STUMP的携带TP53双等位基因失活（病例14和16）或已知驱动融合（病例12）的病例，很可能是肉瘤。在病例15中，DNA测序鉴定出一个可能为杂合的致病性TP53突变。该肿瘤发生进展，出现腹腔内转移，转移灶与原发灶形态相同，但组织学级别更高。在部分这些原本可能被归类为"恶性潜能未定"（STUMP）的肿瘤中，有可能"二次打击"导致的TP53双等位基因缺失与侵袭性生物学行为发展相关。因此，即使是存在杂合的致病性TP53突变，也应考虑为恶性潜能的指标。病例11很好地说明了这一点，该肿瘤中一个看似温和的成分存在亚克隆性TP53双等位基因失活，伴有邻近的高级别肉瘤，后者存在广泛的TP53双等位基因失活以及CHEK2纯合失活和大量拷贝数变化。此外，基于MDM2和CDK4高水平扩增的软组织肿瘤的数据，病例19可能具有恶性潜能。上述发现表明，分子评估可能有助于更好地理解这些肿瘤的潜在生物学特性，将它们归类为良性或恶性。

本研究结果提示，从分子角度来看，前列腺特有的间叶组织肿瘤（STUMP和PSS）具有高度异质性，可能不代表一个独立的实体。值得注意的是，本研究中肉瘤的比例比既往研究略高。然而，在大多数STUMP中也发现了独特的癌症相关变异。本文提供的数据表明，过去被认为属于前列腺特有的间叶组织肿瘤谱系的肿瘤，可能包括一组异质性的间质肿瘤，也可能发生在其他解剖部位。作为排除性诊断，STUMP和PSS可能是各种在诊断时无法用现有技术进一步分类的肿瘤的"收纳盒"。本回顾性研究中的部分肿瘤可通过NGS重新分类，以及大多数病例存在大多为非重现性的癌症相关变异，支持这一观点。后一发现提示，这些多样的病变具有多样的遗传背景，并且很可能有不同的分子驱动因素。基于本研究结果，没有明确的证据支持前列腺特有的间叶组织肿瘤作为一种独特的生物学实体。因此，在进行进一步的验证性研究之前，重新考虑当前的诊断术语可能是合适的。在这方面，对于目前无法分类的病例，或许可以使用"低/中/高级别肉瘤，未分类"和"生物学潜能未定的间叶性肿瘤"来分别替代PSS和STUMP。从实际诊断检查的角度来看，在这种情况下似乎需要进行STAT6 IHC筛查，因为SFT在前列腺中已有充分记录，许多病例具有不典型或高级别特征。

既往研究认为，存在13号和14号染色体缺失且不存在癌症相关体细胞突变和基因重排，是前列腺特有的间叶组织肿瘤的特征性分子特征。然而，我们的分析表明，大多数前列腺间质肿瘤携带致病性突变和/或基因重排/融合，包括那同时存在13号和14号染色体大片段缺失的病例（图7）。这种差异的一个原因是分子分析平台的不同。全外显子测序的测序深度通常低于靶向panel，检测基因重排的能力有限。因此，全外显子测序实现的广泛覆盖是以对SNVs、插入缺失和结构变异的灵敏度有限为代价的。在本研究中，使用经过临床验证的平台进行靶向DNA和RNA测序，分析突变、重排和融合。此外，在过去几年里，生物信息分析流程有了惊人的快速改进，提高了变异检测的灵敏度和特异性。

本研究存在一些需要解决的局限性。例如，分析的病例数量相对较少，尽管与既往的分子分析研究规模相当。此外，没有良性组织用于评估胚系状态；尽管如此，我们使用了变异等位基因分数等测序指标来推断突变和插入缺失的体细胞性质。尽管存在上述缺点，但本研究通过DNA和RNA测序，对多机构的前列腺特有的间叶组织肿瘤病例，进行了全面的分子分析。

总之，本研究表明，原发性前列腺间质肿瘤存在分子异质性，一些病例可根据潜在的分子改变进行更明确的分类。此外，部分病例具有潜在可干预的分子结果。重要的是，这些结果提示，前列腺间质肿瘤不代表一种独特的生物学实体，或许应重新考虑诊断术语。

参考文献：

Andres M. Acosta, Lynette M. Sholl, Brendan C. Dickson, Jesse K. McKenney, Jennifer B. Gordetsky, Michael R. Pins, Adrian Marino-Enriquez, Fei Dong, Adrian M. Dubuc, Paola Dal Cin, Christopher D.M. Fletcher, Re-evaluating tumors of purported specialized prostatic stromal origin reveals molecular heterogeneity, including non-recurring gene fusions characteristic of uterine and soft tissue sarcoma subtypes, Modern Pathology, Volume 34, Issue 9, 2021, Pages 1763-1779, ISSN 0893-3952, https://doi.org/10.1038/s41379-021-00818-6.

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