左右卵巢分别罹患高级别浆液性癌和中肾样腺癌，有怎样的分子特征

中肾样腺癌（MLA）是一种罕见的子宫体和卵巢肿瘤，而高级别浆液性癌（HGSC）是最常见且致死率高的卵巢上皮性恶性肿瘤。本文报告一例 56 岁女性病例，该患者出现双侧实性和囊性卵巢肿块。患者接受了全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、淋巴结清扫术、大网膜切除术和腹膜活检。双侧卵巢肿块的组织病理学检查显示：一侧为MLA，另一侧为HGSC并伴有输卵管浆液性上皮内癌（STIC）。HGSC和MLA的形态学、免疫表型和分子特征存在显著差异，符合不同肿瘤类型特点：HGSC对WT-1、雌激素受体和p53呈弥漫阳性（突变型），而GATA-3和TTF-1呈阴性；MLA对GATA-3和TTF-1呈阳性，而WT1、雌激素受体和p53呈阴性（野生型）；两个肿瘤均对PAX-8呈弥漫阳性。分子检测发现，HGSC存在TP53 c.659A>G（p.Y220C）突变，MLA存在KRAS c.34G>T（p.G12C）突变和PIK3CA c.1034A>T（p.N345I）突变。据研究人员所知，这是首例同时罹患MLA和对侧卵巢HGSC的双侧卵巢癌病例。

背 景

中肾样腺癌（MLAs）是一种罕见的恶性肿瘤，发生于宫颈以外的部位，更常见于子宫体和卵巢，其组织学特征和免疫组化谱与宫颈中肾腺癌（MAs）相似。宫颈MAs与中肾管残留或增生相关，而MLAs则无此关联。卵巢MLAs已被报道与子宫内膜异位症、子宫内膜样肿瘤、浆液性交界性肿瘤以及其它苗勒管肿瘤/癌共存。尽管其发病机制尚不明确，目前普遍认为MLAs最可能代表具有中肾管转分化特征的苗勒管癌。

卵巢高级别浆液性癌（HGSC）是最常见且致死率最高的上皮性恶性肿瘤，约占卵巢癌的 70%。其通常表现为双侧、实性和囊性肿块，且在确诊时多已处于晚期。大多数HGSCs起源于远端输卵管和伞端的癌前病变--输卵管浆液性上皮内癌（STIC），较少来源于卵巢表面上皮或卵巢间质内的上皮包涵囊肿。双侧上皮性卵巢肿瘤的发生率为 20%-25%，通常由单侧卵巢癌转移至对侧卵巢所致，且此类病例中双侧肿瘤具有相同的组织学类型。然而，组织学类型不同的同步性双侧卵巢癌也可能发生，目前已有少数病例被报道。同时存在中肾样腺癌（MLA）与对侧HGSC的同步性双侧卵巢癌病例相当罕见，这一现象为卵巢癌的异质性研究提供了重要线索。本文报道了一例卵巢中肾样腺癌（MLA）伴对侧卵巢高级别浆液性癌（HGSC）及输卵管浆液性上皮内癌（STIC）的病例。研究通过组织病理学、免疫组化及分子检测方法对其进行了分析，并与已发表文献进行比较。

病 例

患者女，56 岁，因尿潴留症状加重就诊。腹部及盆腔CT显示双侧盆腔实性囊性肿块，肿块向前生长并牵拉膀胱，同时存在双侧肾积水，子宫形态难以辨识。右侧盆腔肿块大小为 14.7×9.0 cm，左侧盆腔肿块为 12.6×9.1 cm。实验室检查显示血清CA125抗原水平升高至 145.6 U/mL（参考范围：0.0-35.0 U/mL）。患者接受了剖腹探查术、经腹全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、双侧盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术、大网膜切除术及腹膜活检，并收集了腹腔冲洗液。

大体检查显示，右侧及左侧卵巢肿块最大径分别为 11 cm和 9 cm。双侧卵巢肿块均呈实性及囊性混合成分，其中右侧肿块呈多房性特征。囊腔最大径介于 0.8-4.5 cm，囊内壁以光滑为主，右侧肿块局部可见乳头状赘生物。右侧肿块切面呈黄白色，质地坚实伴局灶脆性区域；左侧卵巢肿块切面呈粉白色，伴坏死灶。右侧输卵管大体检查未见明显异常，而左侧输卵管远端伞端明显扩张变形。镜下检查显示，右侧卵巢肿瘤以导管样及小管样生长方式为主，散在小管可见管腔内嗜酸性分泌物（图1A）。肿瘤细胞核呈单形性，局灶核透亮、重叠，偶见核沟（图1B）。有丝分裂活性不均一（最高密度区域可达15/10高倍视野）。未发现相关子宫内膜异位症。免疫组化染色显示：肿瘤PAX-8阳性，CD10（管腔着色）、GATA-3（局灶）及TTF-1（局灶）阳性，而WT1及雌激素受体（ER）阴性（图2）。P53呈野生型表达模式。综合形态学及免疫表型符合中肾样腺癌诊断。盆腔冲洗液制备的细胞块中，巴氏涂片及HE切片均未见恶性细胞。肿瘤局限于卵巢伴表面受累，国际妇产科联盟（FIGO）分期为IC2期。

▲图1 HE染色结果

▲图2 免疫组化结果

左侧卵巢肿瘤细胞排列呈实性巢团伴裂隙样间隙及坏死（图3）。肿瘤细胞核异型性显著，核大且呈卵圆形至不规则形，染色质呈泡状，可见显著嗜酸性核仁。有丝分裂计数为 8/10 HPF，包括非典型核分裂象。免疫组化染色显示：肿瘤WT1和ER弥漫阳性，P53呈突变型表达模式（弥漫性强核阳性，图3）。输卵管可见上皮增生伴极性消失、核多形性及显著核仁，免疫组化P53呈弥漫性强核阳性，符合输卵管浆液性上皮内癌（STIC）。肿瘤局限于卵巢伴表面受累，腹腔冲洗液阴性，国际妇产科联盟（FIGO）分期为IC2期。患者术后恢复顺利，接受了 4 个周期化疗，随后转至另一医疗机构接受进一步随访。

▲图3 HE切片显示癌伴实体生长和局灶性坏死

两个肿瘤在妙佑国际医疗（旧称梅奥诊所，Mayo Clinic）进行了二代测序，结果显示：左侧卵巢高级别浆液性癌（HGSC）存在TP53 c.659A>G（p.Y220C）突变，而右侧卵巢中肾样腺癌（MLA）存在KRAS c.34G>T（p.G12C）突变及PIK3CA c.1034A>T（p.N345I）突变。两例肿瘤均携带FANCL c.1007_1009del（p.I336_C337 delinsS）突变，推测为胚系变异。该变异在欧洲人群中的发生频率为 0.0527%。

讨 论

卵巢高级别浆液性癌（HGSC）是绝经后女性最常见的上皮性肿瘤，且确诊时多已处于晚期。HGSC的典型特征包括肿瘤细胞排列呈实性巢团、层级状乳头分支结构以及腺样和筛状结构。实性、假子宫内膜样及移行细胞癌样（SET）形态常与BRCA1突变相关。肿瘤细胞核异型性显著，表现为多形性核（大小差异 >3 倍）、显著核仁及高有丝分裂率（≥12/高倍视野）。肿瘤坏死常见。免疫组化显示，HGSC对PAX-8、WT1、CK7、雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）呈阳性。p53异常表达（与TP53突变相关）可通过以下三种模式体现：过表达（>80% 的细胞呈现弥漫性强核阳性）、无表达（完全无染色）及胞质表达。TP53抑癌基因的失活突变在HGSC中几乎普遍存在（>95%），且15%-20%的病例携带BRCA1或BRCA2的胚系突变。最重要的预后因素是分期，约 80% 的病例确诊时已处于晚期，5 年总生存率约为 40%。

McFarland等人首次提出"中肾样腺癌（MLA）"这一术语，用于描述发生于子宫内膜及卵巢、形态学及免疫组化特征与宫颈中肾腺癌（MA）一致的肿瘤。此类肿瘤亦可见于其它部位，如阴道、输卵管及腹膜。宫颈MAs是一类人乳头瘤病毒（HPV）非依赖性肿瘤，被认为起源于胚胎时期中肾管（Wolffian管）或中肾管残留结构。而MLAs具有不同的组织基础，其依据在于子宫体及卵巢未发现中肾管残留，因此目前认为MLAs属于苗勒管来源的肿瘤，但分化方向沿中肾管谱系发展。

与宫颈中肾腺癌（MAs）类似，中肾样腺癌（MLAs）具有多样且混合的组织结构模式，包括导管/腺样、小管样、乳头状、实性、筛状、裂隙样、网状、肾小球样及性索样结构。在小管或腺样结构区域可见嗜酸性胶样物质或管腔内分泌物，类似甲状腺组织或宫颈隧道簇。细胞学上，肿瘤细胞呈立方状或低柱状，伴轻至中度核异型性，核呈角状、透亮泡状且相互重叠。免疫组化方面，MLAs与MAs的表型相似：肿瘤通常弥漫性表达PAX-8及CK7，而ER及PR阴性。但与MAs（通常ER阴性）不同，MLAs可局灶性表达ER。TTF-1和GATA-3呈局灶或弥漫性表达，且二者呈现反向或镜像样染色模式。Calretinin及CD10可局灶阳性或阴性，而宫颈MAs通常呈阳性。WT1、Napsin-A及HNF1-beta阴性，p53呈野生型表达模式。

在Euscher等人近期发表的子宫外MLAs综述中，描述了 28 例卵巢MLAs的特征，并汇总了迄今为止报道的共计 80 例病例数据。卵巢MLAs已被报道与子宫内膜异位症、腺瘤/腺纤维瘤、子宫内膜样交界性肿瘤、低级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、神经内分泌癌、生殖细胞肿瘤及癌肉瘤相关，这一现象支持了MLAs起源于其它苗勒管肿瘤或与之共存的假说。本例中，MLA并未合并子宫内膜异位症或其他苗勒管癌成分。Deolet等人报道了一例双侧卵巢HGSC，其中一侧肿瘤含有少量MLA成分（<10%），而本例中双侧肿瘤为独立原发。Euscher等人还报道了 3 例MLA合并偶发的同步性低级别子宫内膜样子宫内膜癌的病例。

与宫颈中肾腺癌（MAs）类似，多数中肾样腺癌（MLAs）病例携带KRAS激活突变，最常影响的热点密码子是12号密码子和13号密码子（如G12D、G12V、G12C、G12A及G13D）。若无KRAS热点突变，则可能发生其它RAS/RAF家族基因（如NRAS、BRAF和/或RRAS2）的热点突变。与宫颈MAs不同，MLAs常同时携带ARID1A、PTEN及PIK3CA突变，这些突变常见于苗勒管肿瘤。CTNNB1热点突变亦有报道。拷贝数变异（包括1q、10号和12号染色体的重复性获得）在MAs和MLAs中均存在，其中1q和10号染色体获得最为常见。部分病例还可能存在1p染色体缺失。尚未在MLAs中发现TP53、错配修复（MMR）及POLE的分子异常。在MLA与苗勒管成分混合的病例中，已发现二者具有相同的分子变异，证实了其克隆相关性，进一步支持了MLA起源于苗勒管来源转分化的理论。

卵巢中肾样腺癌（MLA）的诊断具有挑战性，主要因其罕见性且与子宫内膜样癌、浆液性癌及透明细胞癌存在组织学及免疫组化特征重叠。此外，MLA常与其他类型苗勒管癌混合存在，易导致漏诊及误诊。由于现有病例临床随访资料有限，其总体预后尚不明确。一项大型多机构研究描述了 99 例MAs及MLAs（30 例宫颈MAs、44 例子宫体MLAs及 25 例卵巢MLAs）的临床病理特征。结果显示：39% 的卵巢MLAs确诊时已处于晚期（FIGO II-IV期），42% 的病例出现复发（以远端转移为主，肺为最常见复发部位），其 5 年疾病特异性生存率为 71%。目前尚无针对子宫或卵巢MLAs的标准化术后治疗方案。所有报道病例中，卡铂联合紫杉醇的化疗方案被普遍应用。本例患者接受了 4 个周期卡铂+紫杉醇化疗。研究表明，未接受辅助化疗的早期卵巢MLA病例可出现复发。因此，鉴于此类肿瘤的高复发风险，推荐进行密切监测并辅以术后化疗。

总之，本文报道了一例罕见的同时性双侧卵巢癌病例，右侧卵巢为中肾样腺癌（MLA），左侧卵巢为高级别浆液性癌（HGSC）。同一患者卵巢内同时存在MLA与HGSC，突显了全面的组织病理学及分子特征分析在卵巢癌诊断与治疗中的重要性。该病例深化了研究人员对卵巢恶性肿瘤多样性的认识，并强调需进一步研究以阐明其分子机制及潜在治疗靶点。

参考文献：

Maharjan D, Collins K, Hou T, Umphress B, Robertson SE, Segura S. Synchronous Bilateral Ovarian Carcinomas With Right Mesonephric-like Adenocarcinoma and Left High-grade Serous Carcinoma: A Case Report and Review of the Literature. Int J Gynecol Pathol. 2025 Mar 1;44(2):193-197. doi: 10.1097/PGP.0000000000001070. Epub 2024 Sep 10. PMID: 39254222.

打赏