肠道菌群紊乱，肾结石的幕后推手

肾结石是一种全球性疾病，也是我国最常见的泌尿外科疾病。肾结石属于上尿路结石的一种，其发病率和复发率均很高，给世界各地的患者带来了沉重的经济负担。我国是世界上3大结石高发区之一，且近年来其发病有逐步上升趋势。流行病学资料显示，我国泌尿系结石患病率为1%-5% ，南方更是高达5%-10%；年发病率约150-200/10万人，其中约25%的肾结石患者需住院治疗[1]。肾结石的形成机制尚不完全明确，可能受多种因素影响，如饮食、年龄、遗传及环境因素等。肾结石引起的疼痛往往是突然出现的，其疼痛的程度甚至被称为是仅次于分娩疼痛的"医学四大疼痛之一"，为众多患者带来深深困扰。

01肾结石的分类及特点

肾结石是由钙、磷酸盐和其他食物成分在肾脏中形成的小沉积物。主要因其形成的成分不同将肾结石分为草酸钙结石、磷酸盐结石、尿酸盐结石及胱氨酸结石。不同分类的肾结石特点各有不同，通常尿路结石以多种成分组成。草酸钙结石：是临床上最常见的肾结石类型[2]，特点是不易碎，形态上较为粗糙，形状不规则，呈"桑葚样"。尿路平片易显影，可作为诊断依据。磷酸盐结石：主要有磷酸钙结石及磷酸镁铵结石两种，均与尿路感染和尿路梗阻密切相关。特点是易碎，表面粗糙，不规则，可呈"鹿角形"，颜色多为灰白色、黄色或棕色。尿路平片上可见明显分层现象。尿酸结石：常与尿酸代谢有关，其特点是质硬，光滑，多呈颗粒状，黄色或红棕色。单纯尿酸结石不被尿路平片所显影。胱氨酸结石：是最为罕见的肾结石类型，其主要是由于罕见的家族遗传性疾病所导致。特点是质坚，光滑，呈"腊样"，淡黄色至黄棕色，X光平片亦不显影。

02与肾结石相关的肠道菌群

TICINESI等[3]对52名结石患者和48名健康志愿者的肠道微生物进行分析，结果显示两组之间的肠道微生物多样性显著不同。16S rRNA基因测序表明结石组的粪便微生物多样性显著低于对照组。TANG等[4]也有相似的发现，肾病患者的肠道微生物群的微生物多样性、分类组成和功能潜力与健康对照组之间有显著差异。Stern[5]等人为了探究结石患者肠道微生物的特征，利用16S rRNA对比分析23名结石患者和6名健康成人的肠道菌群。研究表明，与对照组相比，肾结石患者具有独特的肠道菌群。通过下一代测序，他们观察到发现结石组中拟杆菌属(Bacteroides)是对照组的3.4倍，对照组的普氏杆菌(Prevotella)是结石组的2.8倍。更有研究发现，肾结石患者肠道内草酸降解菌的相对丰度明显低于健康人群，而与降解草酸有关的肠道菌群主要有以下3种，其在人体中发挥重要作用进而影响肾结石的发生发展。

产甲酸草酸杆菌

产甲酸草酸杆菌是肠道中一种专性厌氧菌，其通过减少肠道对草酸的吸收从而降低尿液中的草酸水平，最终防止草酸钙肾结石的形成[6]。有研究显示，复发性肾结石与应用产甲酸草酸杆菌进行肠道定植之间呈负相关，进行产甲酸草酸杆菌定植人肠道，结石复发的风险可降低70%。产甲酸草酸杆菌作为机体内降解草酸的主要细菌，通过草酸/甲酸逆向转运蛋白（OxlT）、甲酰辅酶A转移酶（FRC）和草酰辅酶A脱羧酶(OXC)进行草酸代谢，代谢终产物为甲酸和CO2。草酸杆菌通过OxlT 摄取草酸，在FRC的作用下将草酸分解为草酰辅酶A(Oxaly-CoA)和甲酸;草酰辅酶A在OXC的作用下脱羧，生成甲酰辅酶A(Formyl-CoA)和CO2，Formyl-CoA 作为第一个反应的底物继续进行循环，CO2排出细胞。产甲酸草酸杆菌降解草酸途径如图1所示。Siener等[7]报道肾结石患者的尿草酸盐排泄量显著增高，与对照组相比，产甲酸草酸杆菌水平非常低，因此可以认为肾结石的形成与缺乏产甲酸草酸杆菌的定植有关。雷氏普罗威登斯菌

TURRONI等[9]于2005年在肾结石患者粪便中分离出雷氏普罗威登斯菌。雷氏普罗威登斯菌是一种兼性厌氧革兰氏阴性菌，属于肠杆菌科，有弱毒性，其可能通过产生某种不稳定的蛋白质使人体肠道内环境失去降解草酸的能力，最终会导致尿路感染、伤口感染、肾结石等疾病的发生。但具体机制尚不清楚，仍在研究当中。乳酸菌乳酸菌是肠道菌群的重要组成部分，在参与预防和治疗肠应激综合征[10]、炎症性肠病[11]、泌尿生殖系统[12]等疾病方面功不可没。研究发现，乳酸菌的使用可显著降低高草酸尿症患者的尿草酸含量，对治疗高草酸尿症引起的草酸钙肾结石方面具有重要作用。除此之外，外源补充的乳酸菌不仅可以通过降低肠道中的草酸浓度来降低肾结石的发生率，同时可能通过增加肠道环境对病原微生物的定植阻力以预防肠道微生物区系紊乱与肠道屏障损伤从而达到防治肾结石的目的。

04肠道菌群导致肾结石发生的机制

"肠-肾轴"

肠道菌群、人体内环境与外界环境之间在正常条件下处于相对平衡状态，当肠道菌群失调，即某些菌群的结构、分布和数量发生改变，且这种改变超出机体自身的调节能力时，人体内环境就会发生紊乱，进而引起肠道甚至多种全身系统疾病，如肠易激综合征、炎症性肠病、糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病、肥胖及其他疾病等。肾脏作为人体重要器官，与肠道之间关系密切且相互影响，这种相互作用关系构成"肠-肾轴"。近年来已有研究发现肾疾病与肠道之间的双向作用：一方面，肾疾病可以引起肠道菌群失调即肠道屏障功能受损[13]；另一方面，肠道稳态的破坏有利于肠源性毒素的产生及肠道细菌、内毒素的易位，增加尿毒症及全身炎症，反过来进一步加重肾疾病的进展，形成恶性循环[14]。肠道与肾脏任意一方发生变化，都会通过物质能量代谢、免疫炎症、肠道菌群等方面影响到另一方甚至产生不良后果，并可互为因果。

降解草酸

"肠-肾轴"概念的提出解释了肠道微生物通过调节代谢物来影响肾病[15]，因为75％的肾结石含有草酸钙，故人们对肠道菌群和草酸钙结石的研究随之深入。草酸是氨基酸代谢的最终产物，可改变肠道菌群的结构和组成。草酸盐通过肾小球滤过和肾小管分泌排泄，在肾脏中，草酸盐可与钙结合并形成草酸钙晶体，导致肾损伤和炎症，而炎症反应是肾结石发展的重要调节器。研究表明，肠道中草酸降解菌越多，尿草酸排泄量越少，由此可以推测，肠道中的草酸降解菌的增加可以减少尿草酸排泄或改善和预防肾结石疾病。肠道中特定细菌的存在可促进草酸排泄[16]，未被降解的草酸可被宿主通过粪便或尿液排出，或以草酸钙晶体的形式积聚在肾小管中，这些晶体可以聚集形成肾结石。在正常生理状况下，人体可以通过形成不溶性草酸钙随粪便排出、肠道菌群降解草酸以及经过肾脏随尿液排出这3种途径维持机体内草酸的动态平衡从而减少肾结石的发生（如下图所示）。小结

目前众多研究结果显示，肾结石和肠道菌群之间关系十分密切，肠道菌群失调作为肾结石的幕后推手可影响其发生并减缓疾病的进展。近年来，随着对肠-肾轴及肠道菌群紊乱导致肾结石发生机制的更多研究和了解，肾结石有了新的治疗方向。未来，通过干预肠道菌群的组成和功能进而治疗肾结石具有广泛的前景。

参考文献：

[1].泌尿系结石诊治指南解读(二):肾结石治疗。《泌尿外科杂志(电子版)》2012年第4卷第1期

[2].第九版外科学教材

[3].TICINESI A，MILANI C，GUEＲＲA A，et al．Understanding the gut-kidney axis in nephrolithiasis:An analysis of the gut microbiota composition and functionality of stone formers［J］．Gut，2018，67 (12):2097－2106．

[4].TANG Ｒ Q，JIANG Y H，TAN A H，et al．16S rＲNA gene sequencing reveals altered composition of gut microbiota in individuals with kidney stones［J］．Urolithiasis，2018，46(6):503－514．

[5].Stern J M, Moazami S, Qiu Y, et al. Evidence for a distinct gut microbiome in kidney stone formers compared to non-stone formers. Urolithiasis, 2016, 44(5): 399-407.

[6].LIU M H，DEVLIN J C，HU J Y，et al． Microbial genetic and tran-scriptional contributions to oxalate degradation by the gut microbiota in health and disease［J］．eLife，2021，10:e63642．

[7].Siener R, Bangen U, Sidhu H, et al. The role of Oxalobacter formigenes colonization in calcium oxalate stone disease[J].Kidney Int, 2013, 83(6): 1144-1149.

[8].许明月，谭卓铭，王光强，等．应用微生物制剂缓解高草酸尿症的研究进展［J］． 食品与发酵工业，2023，49(11):288 －297．

[9].TURRONI S，BENDAZZOLI C，DIPALO S C，et al． Oxalate-de-grading activity in Bifidobacterium animalis subsp．lactis:Impact of acidic conditions on the transcriptional levels of the oxalyl coen-zyme A (CoA) decarboxylase and formyl-CoA transferase genes［J］．Applied and Environmental Microbiology，2010，76 (16):5 609 －5 620．

[10].FATAHI S，HOSSEINI A，SOHOULI M H，et al． Effects of probi-otic supplementation on abdominal pain severity in pediatric pa-tients with irritable bowel syndrome:A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials［J］． World Journal of Pediat-rics，2022，18(5):320 －332．

[11].ALGIEＲI F，GAＲＲIDO-MESA J，VEZZA T，et al． Intestinal anti-inflammatory effects of probiotics in DNBS-colitis via modulation of gut microbiota and microＲNAs［J］．European Journal of Nutrition，2021，60(5):2 537 －2 551．

[12].ASO Y，AKAZA H，KOTAKE T，et al． Preventive effect of a Lac-tobacillus casei preparation on the recurrence of superficial bladder cancer in a double-blind trial．The BLP Study Group［J］．European Urology，1995，27(2):104 －109．

[13].黄佩琼, 宋巧巧, 舒泉. 狼疮肾炎患者肠道菌群变化与临床病理特征、肾脏远期生存的相关性研究[J].临床肾脏病杂志,2020, 20(12): 987-991. HUANG Peiqiong, SONG Qiaoqiao, SHU Quan. A study on the relationship between intestinal microflora and clinicopathological features and long-term renal survival in patients with lupus nephritis[J]. Journal of Clinical Nephrology, 2020, 20(12): 987-991.

[14].杨晓安, 潘娅, 陈亚丽. 肠道菌群对心血管疾病和肾脏的影响 [J]. 中国循环杂志, 2019, 34(6): 621-624. YANG Xiao'an, PAN Ya, CHEN Yali. Effects of intestinal flora on cardiovascular disease and kidney[J]. Chinese Circulation Journal, 2019, 34(6): 621-624.

[15].MEIJERSBKI，EVENEPOEL P．The gut-kidney axis: Indoxyl sulfate，p-cresyl sulfate and CKD progression［J］．Nephrology Dialysis Transplantation，2011，26( 3) : 759－761．

[16].HATCH M，GJYMISHKA A，SALIDO E C，et al．Enteric oxalate elimination is induced and oxalate is normalized in a mouse model of primary hyperoxaluria following intestinal colonization with Ox- alobacter［J］.American Journal of Physiology．Gastrointestinal and Liver Physiology，2011，300(3):G461-G469．

打赏