GPC3：治疗肝细胞癌的新型、有前景的靶点

背景简介

2025年2月21日，I类治疗用生物制品注射用CMD011获得FDA临床试验默示许可，本品为全人源抗GPC3×CD3双特异性抗体，拟用于晚期肝细胞癌治疗。由于GPC在肝细胞癌以及其他多种肿瘤类型中的显著上调，该靶点在肿瘤细胞中的特异性表达受到了广泛关注。

肝细胞癌

肝癌是全球第二大癌症死因（占总数的 8.2%），而肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型。

尽管在诊断和治疗方面都取得了重大进展，但只有 40% 的 HCC 能在早期确诊，而且治疗效果往往令人失望。手术仍然是首选的治疗方法。然而只有 5%-10%的 HCC 肿瘤适合切除，大多数患者（50%-70%）在手术后五年内肿瘤复发。

虽然肝移植是一种选择，但合适的供肝数量极其有限，在等待供肝的过程中，肿瘤可能会进展，这可能导致失去手术机会或术后预后恶化。尽管目前的治疗方法取得了进展，但有效系统治疗HCC的方案仍然有限。其五年生存率仅为18%。因此，鉴定特异性分子标记物和靶点将有助于早期诊断和靶向治疗。

靶点简介

GPC3 是一种细胞膜表面的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，属于Glypican家族，由约60-70 kDa的蛋白质核心组成。其结构包括：

GPI锚：将GPC3固定在细胞膜上。

14个保守的半胱氨酸残基：参与蛋白质折叠和稳定性。

硫酸肝素（HS）侧链：修饰羧基末端的最后50个残基，参与信号传导和分子相互作用。

GPC3与其他Glypican家族成员（GPC1-6）具有相似的结构，但在功能和表达模式上存在差异。

磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 (GPC3) 蛋白示意图

靶点功能

胚胎发育

GPC3在胚胎发育过程中调控细胞生长、分化和迁移，尤其是通过Wnt、Hedgehog和FGF等信号通路发挥作用。

肿瘤相关功能

在正常成人组织中，GPC3表达极低或几乎不表达。

• 在多种癌症中，GPC3表达显著上调，尤其是在肝细胞癌（HCC）、卵巢癌和黑色素瘤中。

• GPC3通过促进细胞增殖、抑制凋亡和增强侵袭性，参与肿瘤的发生和发展。

GPC3靶点作为癌症治疗策略

诊断标志物

GPC3可通过免疫组化（IHC）或血液检测（如ELISA）用于HCC的早期诊断和鉴别诊断。其高特异性和敏感性使其成为HCC的理想生物标志物。

治疗靶点

抗体疗法

针对GPC3的单克隆抗体（如Codrituzumab）可通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）杀死癌细胞。

抗体药物偶联物（ADC）将抗体与细胞毒性药物结合，进一步提高疗效。

CAR-T细胞疗法

靶向GPC3的CAR-T细胞在临床试验中显示出对HCC的抗肿瘤活性。

疫苗

GPC3肽疫苗在HCC患者中诱导特异性免疫反应，显示出一定的临床获益。

小分子抑制剂

针对GPC3相关信号通路（如Wnt、Hedgehog）的小分子药物。

靶点在研格局

现阶段靶向GPC3的主要研究方向包括CD3型双抗、CAR-T等疗法，同时也有单克隆抗体和其他新型免疫疗法的研发，适应症主要集中在肝细胞癌等实体瘤。据不完全统计，全球处于在研阶段的靶向GPC3的药物有70余个，最高临床阶段为二期。目前全球还没有GPC3靶向药获批上市，不过已有多款在研药物进入临床试验阶段。国内药企也在积极布局GPC3靶点。

目前，越来越多的证据表明GPC3是肿瘤药物开发的一个潜力靶点，尤其是在肝细胞癌领域。作为生物标志物，GPC3在肝细胞癌的早期诊断、预后判断和免疫治疗中的价值已经逐步显现。未来，深入研究GPC3的机制和应用，将有助于推动肝细胞癌的诊疗方式发展，改善患者的临床结果。