术后胰腺神经内分泌肿瘤，50岁分水岭，遗传大不同，结局却相似

早发性（EO）胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）是一种罕见疾病，但它在临床上是否与晚发性（LO）胰腺神经内分泌肿瘤存在差异尚不明确。本研究旨在评估EO-和LO-PanNET在临床差异和疾病结局，并比较散发性EO-PanNET与伴有遗传性综合征（HS）的EO-PanNET之间的情况。研究确定了2000年至2017年间在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）接受胰腺切除术的局限性PanNET患者。排除患有转移性疾病和低分化肿瘤的患者。EO-PanNET定义为诊断时年龄＜50岁，LO-PanNET定义为诊断时年龄>50岁。记录患者的家族史、临床特征和病理特征。

总共纳入了383名患者，其中107名（27.9%）患有EO-PanNET。与LO-PanNET相比，EO-PanNET更有可能伴有遗传性综合征（2.2% Vs 16%，P<0.001），但在病理特征方面相似，如肿瘤分级（P = 0.6）、肿瘤大小（2.2厘米 Vs 2.3厘米，P = 0.5）以及疾病分期（P = 0.8）。在EO-PanNET患者中，伴有遗传性综合征的患者更常出现多灶性病变（65% Vs 3.3%，P<0.001）。中位随访时间为70个月（范围0-238个月），在接受根治性手术后，EO-和LO-PanNET的5年累积复发率分别为19%（95%CI 12%-28%）和17%（95%CI 13%-23%）（P = 0.3）。5年疾病特异性生存率为99%（95%CI 98%-100%），与PanNET的发病时间无关（P = 0.26）。

在这个手术队列中，研究者发现EO-PanNET与遗传性综合征相关，但其病理特征和肿瘤学结局与LO-PanNET相似。这些发现表明，EO-PanNET患者的治疗管理方式可与LO-PanNET患者类似。

研究背景

胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）罕见，但越来越多的肿瘤被诊断出。在美国，PanNET的发病率自2000年以来增加了3倍，到2012年达到0.8例/ 10万居民/年。这种显著的增加主要见于年龄＞50岁的患者，而在年轻人群中发病率的增加很小。大约10%的PanNETs是在遗传综合征（HS）的背景下发生的，如多发性内分泌腺瘤病 1 型（MEN1）、希佩尔 - 林道综合征（VHL）、神经纤维瘤病 1 型（NF1）和结节性硬化症，这些患者通常在年轻时被诊断出。然而，这些遗传性疾病仅占早发性（EO）PanNETs的一小部分，EO的定义为年龄< 50岁的患者发生的肿瘤，大多数是散发的。因此，EO-PanNET是一种罕见的疾病，可能具有独特的临床特征。事实上，在数种癌症中，早发与较晚期的疾病和较差的肿瘤学结局相关。对于PanNET，之前一些基于国家数据库的研究似乎表明，较年轻患者的疾病分期较晚，但生存率较好。然而，目前缺乏关于EO-PanNET患者疾病特异性预后的数据，也缺乏关于肿瘤临床和病理特征的详细信息。迄今为止，尚不清楚EO-PanNET与迟发性（LO）PanNET是否有生物学或临床差异。

本研究旨在利用大型机构外科队列研究EO-和LO-PanNET患者的人口统计学、临床病理特征和肿瘤学结局。此外，研究者还想比较散发性EO-PanNET和HS EO-PanNET患者。

研究方法

研究确定了2000年至2017年间在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）接受手术治疗的胰腺神经内分泌肿瘤患者。纳入标准为年龄≥18岁且经组织病理学确诊为胰腺神经内分泌肿瘤。分化差的胰腺神经内分泌癌患者、分化状态不明的患者以及确诊时已有转移性疾病的患者均被排除在外。研究者对电子病历进行了回顾性审查，以获取患者的人口统计学信息、临床特征、病理情况和治疗结局。根据WHO的分类系统对肿瘤进行分级，对于分化良好的肿瘤则根据AJCC第八版分期系统进行分期。在50岁之前或50岁时被诊断为PanNET的患者被定义为EO-PanNET，而在50岁之后被诊断为PanNET的患者被定义为LO-PanNET。

研究结果

研究队列的人口学、临床和病理特征：

共纳入383例患者，其中107例（27.9%）属于EO-PanNET组，因为他们在50岁之前被诊断。EO-PanNET患者中位年龄43（27 ~ 50）岁，LO-PanNET患者中位年龄62（51 ~ 83）岁。自2005年以来，每年接受手术的PanNET患者数量都在增加（图1）。这种增加仅在LO-PanNET患者中观察到，而每年接受手术的EO-PanNET患者数量基本稳定。从诊断到手术的中位时间为2个月（范围：0 ~ 148个月），两组之间无差异（p=0.3）。

图1

手术时，EO-和LO-PanNET患者中分别有6例（5.6%）和55例（20%）存在另一种癌症的个人病史（p<0.001）。其中，最常见的其他癌症是皮肤癌（n= 15）、前列腺癌（n=14）和乳腺癌（n=13）。EO-和LO-PanNET患者报告有癌症家族史的比例相似（61% vs. 65%，p=0.4）。然而，与EO-PanNET相比，LO-PanNET患者更频繁地有一级亲属患癌症（任何类型）（55% vs. 40%，p=0.01）。一级亲属的癌症类型如图2所示。23例（6%）患者总体上存在潜在HS，15例为MEN1, 1例为NF1, 6例为VHL，1例患者有明显的神经内分泌肿瘤家族史，但不能用已知的胚系突变来解释。HS在EO-PanNET中比在LO-PanNET中更常见，分别为16%（n=17）和2.2% (n=6) （p<0.001）。此外，多灶性胰腺肿瘤在EO-PanNET中更为常见，在13%（n=14）的患者中检测到，而在LO-PanNET中，多灶性胰腺肿瘤在5.4%（n=15）的病例中报告（p= 0.011）。EO-和LO-PanNET在胰腺肿瘤部位、直径、分级、血管和神经周围侵犯的存在以及疾病分期方面没有差异（表1）。此外，两组之间的手术方式、术后并发症的发生率、死亡率以及接受新辅助和辅助治疗的比率也没有差异（表1）。

图2

表1

随后，针对EO-PanNET患者是否存在HS进行了分析。在人口统计学、临床及病理特征方面，未发现差异，不过在存在多灶性病变这一点上除外。在患有HS的EO-PanNET患者中，有11名（65%）存在多灶性病变，而在散发性病例中仅有3名（3.3%）存在多灶性病变（P < 0.001）。患有HS的患者R0切除率较低（59% vs. 84%，P = 0.002）。

术后复发情况：

仅对那些接受了根治性切除术（R0/R1切除，n = 374）的患者进行复发情况评估。存活患者的中位随访时间为70个月（范围：0-238个月），在研究期间有67名患者出现了复发。EO-PanNET患者在术后2年和5年的累积复发率分别为10%（95%CI 5.3%-18%）和19%（95%CI 12%-28%），LO-PanNET患者的相应累积复发率则为6.8%（95%CI 4.1%-10%）和17%（95%CI 13%-23%），两组之间无统计学显著差异（P = 0.3，图3）。当将患有HS的患者排除在分析之外时，结果同样无显著差异（P = 0.4）。进行了单变量和多变量Cox分析，结果发现肿瘤直径更大和肿瘤分级更高与复发风险增加独立相关（表2）。总体而言，EO- and LO-PanNET组在首次复发模式上未观察到显著差异（P = 0.5）。在54名（81%）患者中，首次复发发生在远处部位，8名（12%）患者同时出现局部和远处复发，5名（7.5%）患者最初出现局部复发。在复发的病例中，55例（82%）累及肝脏，15例（22%）累及淋巴结，14例（21%）累及胰腺，5例（7.5%）累及骨骼，1例（1.5%）累及腹膜。

图3

表2

术后疾病特异性生存期：

对所有接受手术的患者计算了疾病特异性生存期（DSS），在最后一次随访时，总共有16名患者死于该疾病。尚未达到中位DSS。在手术后5年，99%的患者（95%CI 98%-100%）仍然存活，EO-PanNET组和LO-PanNET组之间没有差异（P = 0.26）。对DSS的预测因素进行单变量分析后发现，肿瘤分级、Ki67指数、切除状态（R状态）、是否存在血管和神经周围侵犯以及淋巴结状态与生存期显著相关（表3）。

表3

讨 论

早发性胰腺神经内分泌肿瘤并不常见；它们既可以散发性出现，也可能与HS相关联。虽然在一些胃肠道肿瘤中，癌症的早发往往与特殊的临床特征和预后相关，但关于EO-PanNET的数据却很少。本研究旨在调查并比较在一个大型手术队列中，EO-PanNET患者与LO-PanNET患者的临床特征和肿瘤学结局。

在研究期间，研究者观察到自2005年以来，该机构每年针对PanNET实施的手术数量大幅增加。这种增长主要是由LO-PanNET患者数量的激增所推动的，而EO-PanNET的每年病例数则保持稳定，且每年手术量低于十例。这些趋势与一项基于人群的神经内分泌肿瘤研究结果相符，该研究报告称，在1973年至2012年间，65岁及以上患者的发病率增加了8倍，50岁以上患者的发病率增加了3倍，而年轻患者的发病率增长幅度较小。此外，这些新确诊病例的激增主要是局限性肿瘤。对于局限性、早期的胰腺神经内分泌肿瘤，治疗方法通常是手术，因此在本研究系列中证实了这些发病率上升的趋势。

在这项研究中，患者确诊时的中位年龄为57岁，其中近三分之一的患者年龄小于50岁。然而，基于人群的分析报告显示确诊年龄的中位数为63岁，这可能是因为纳入了患有转移性疾病的患者。的确，尽管肿瘤从最初发生到扩散之间的潜伏期尚不清楚，但大多数PanNET的肿瘤进展缓慢，这可能解释了这些研究之间在确诊年龄上的差异。

EO-PanNET的唯一风险因素是存在潜在的HS。在整个接受手术的患者群体中，这些综合征仅占6%，但在早发性病例中却占16%。最常观察到的HS是MEN1综合征，在65%的患者中被发现，其次是VHL综合征，在26%的HS患者中被检测到。MEN1综合征是由常染色体显性突变引起的，对于携带者来说，到50岁时疾病的外显率接近100%。其特点是有在年轻时患PanNET的倾向，尽管也有可能发病较晚。目前的指南建议，对于非常早发性的PanNET患者（＜30岁）以及任何年龄患有多灶性疾病的患者，都应怀疑存在MEN1综合征。VHL综合征与PanNET之间的关联较弱，因为在10%-15%的VHL综合征患者中会观察到这些肿瘤，患者出现肿瘤的中位年龄为35岁。在这项研究中，患有EO-PanNET和HS的患者确诊时的中位年龄为41岁，这与那些早发性且为散发性肿瘤的患者相比并没有显著更低。因此，建议对所有EO-PanNET患者进行个人和家族病史、相关体征和症状的全面评估，以及进行特定的检查，如血钙水平筛查，以确定那些可能从进一步的基因检测中受益的患者。

在本研究中，有一个值得注意的发现：尽管EO-PanNET患者中HS的发生率更高，但LO-PanNET患者更有可能有患过其他肿瘤的个人病史，且其一级亲属中有患癌者。LO-PanNET患者最常见的是有皮肤、前列腺和乳腺肿瘤病史，而这些癌症在美国普通人群中发病率都很高。由于大多数局限性PanNET无功能性且没有症状，它们常常是在影像学检查中偶然被发现的，而且参加放射学监测项目的患者在疾病早期被诊断出患有这种疾病的可能性更高。对于在像纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）这样的大型癌症中心接受评估的患者来说尤其如此，因为在这些中心的许多患者此前都因其他癌症接受过治疗。因此，LO-PanNET与一级亲属患癌之间的关联，可能与家族对其他非神经内分泌原发性肿瘤的易感性有关。此外，散发性癌症通常在人生后期发生，所以，LO-PanNET患者的亲属被诊断出患有此类癌症的可能性更高。不过，需要重点注意的是，在EO-PanNET患者中，胰腺肿瘤是其亲属中第二常见的癌症类型，这可能与该组患者中HS的患病率较高有关。

从病理学角度来看，鉴于EO-PanNET与HS相关，它们更常呈现为多灶性。除此之外，EO-PanNET在肿瘤直径、分级、是否存在血管或神经周围侵犯以及分期方面，与LO-PanNET并无显著差异。两组患者接受保留实质组织手术和常规手术的比例相似，且术后结果也相近。对于其他类型的癌症，比如胰腺腺癌，早发性患者往往会接受更多的新辅助和辅助治疗，但PanNET患者并非如此。然而，必须承认的是，局限性PanNET的全身治疗仅适用于少数特定病例，因此本单中心研究无法有力地评估这些差异。

手术后，无论是否纳入患有HS的患者，EO-和LO-PanNET的肿瘤学结局并无显著差异。根治性手术后五年，EO-PanNET的累积复发率为19%，LO-PanNET的累积复发率为17%。两组的复发模式相似。两组的疾病特异性生存率相近，并且单变量分析显示，确诊年龄与死亡风险增加并无关联。这一发现与大型人群研究中所观察到的情况不同，那些研究表明年龄较大与总生存期较短之间存在关联。然而，大多数接受手术的局限性PanNET患者所患的是低级别惰性肿瘤，即使复发后也能存活较长时间。对于PanNET患者来说，死亡原因可能与神经内分泌疾病无关，所以研究者专注于疾病特异性生存率，消除了与年龄和其他死亡原因之间关联可能带来的偏差。

最后，在EO-PanNET患者中，研究者评估了散发性肿瘤与和HS相关的肿瘤之间的差异。由于存在胚系突变，患有HS的患者往往会患上多灶性胰腺疾病，在本研究系列中，69%的HS患者存在这种情况。对于这些患者，指南建议仅切除具有恶性潜能的PanNET病变，同时保留胰腺的内分泌和外分泌功能。这很可能解释了为什么患有PanNET和HS的患者更倾向于接受剜除术，以及为什么这类患者非根治性切除（即存在镜下残留肿瘤（R1）或肉眼可见肿瘤残留（R2））的比例更高。

本研究存在一定的局限性。本队列仅纳入了接受手术切除的患者，因此，根据这些数据无法确切地确定EO-PanNET患者是否比LO-PanNET患者更有可能被诊断为晚期/转移性疾病。此外，在本研究系列的时间跨度内，对于小的无功能性肿瘤的管理方式已逐渐从手术治疗转向放射学监测 。因此，所显示的每年接受手术的患者数量的增加，很可能低估了最近时期实际的新确诊病例数。最后，本研究没有考虑到对于那些采用 "观察等待" 方法管理的小的低级别肿瘤患者，在监测实践方面可能存在的差异。

总之，本大型回顾性研究发现，PanNET新确诊病例数的增加主要是由LO-PanNET病例所推动的。尽管EO-PanNET患者更有可能患有HS，但其在临床病理特征或肿瘤学结局方面与LO-PanNET患者并无显著差异。需要多机构研究来证实这些结果。

参考文献：

Pulvirenti A, Hauser HF, Fiedler LM, et al. Early-Onset Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Clinical Presentation, Pathology Features, and Oncological Outcomes. Ann Surg. 2024;279(1):125-131. doi:10.1097/SLA.0000000000005941

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