HER2-ADC治疗转移性乳腺癌效果悬殊，基因检测暗藏玄机？

靶向HER2的抗体-药物偶联物（ADCs）彻底改变了转移性乳腺癌的治疗格局。然而，这些疗法的疗效可能会受到基因组改变的影响。因此，本研究旨在识别预测转移性乳腺癌对HER2 ADC敏感性的因素。这项全面的真实世界回顾性研究收集了转移性乳腺癌患者的临床数据，并使用靶向NGS进行基因检测。本研究分析了基因组改变与HER2 ADC治疗结局的相关性。本研究共纳入63例患者，其中HER2低表达乳腺癌33例，HER2阳性乳腺癌30例。变异频率最高的基因是TP53（69%）、PIK3CA（45%）、MYC（35%）和ERBB2（35%）。细胞周期相关基因扩增患者的中位无进展生存期（PFS）短于未扩增患者（2.07个月 vs. 8.40个月；HR=5.24，95% CI 2.11-13.01；p<0.001），尤其是在HER2低表达患者中（2.07个月 vs. 8.27个月；HR=4.23，95% CI 1.50-11.91；p=0.004）。此外，在所有患者（19.33个月 vs. 5.43个月；HR=0.13，95% CI 0.04-0.45；p<0.001）和HER2阳性患者（19.33个月 vs. 6.87个月；HR=0.18，95% CI 0.05-0.72；p=0.007）中，ERBB2/CDK12共扩增表现出较优的中位PFS。多变量分析表明，细胞周期相关基因扩增是PFS较差的独立预测因素（HR=4.46，95% CI 1.08-18.40；p=0.039），而ERBB2/CDK12共扩增与PFS较优独立相关（HR=0.16，95% CI 0.04-0.65；p=0.010）。本研究表明，在HER2低表达乳腺癌中，细胞周期基因扩增可能导致对HER2 ADC原发耐药。在HER2阳性乳腺癌中，ERBB2/CDK12共扩增可能是反应较好的潜在生物标志物。

研究背景

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，转移性乳腺癌（MBC）是癌症相关死亡的主要原因。随着抗体-药物偶联物（ADCs）的引入，MBC的治疗格局发生了显著变化。这些先进的疗法将单克隆抗体的靶向精准性与化疗药物的强大细胞毒性相结合，增强了向HER2过表达肿瘤细胞的药物递送，从而在最大限度提高治疗效果的同时，将脱靶效应降至最低。尽管这些ADCs为HER2过表达和HER2低表达的MBC患者带来了一定的临床益处，但大多数患者最终仍会出现疾病进展并死亡。尽管取得了这些进展，但该领域缺乏可靠的预测治疗疗效的生物标志物。此外，对这些治疗产生耐药性的潜在机制在很大程度上仍未明确，这给无反应患者的管理带来了重大挑战。这些问题凸显了开展针对性研究以识别预测生物标志物和耐药机制的迫切需求，这可能会显著提高ADCs治疗MBC的精准性和有效性。

最近越来越多的研究关注基因组图谱，以识别潜在的治疗反应和耐药预测指标。初步研究描述了可能影响HER2靶向治疗效果的基因改变。一项对乳腺癌2期DAISY试验的探索性分析显示，HER2半合子缺失和SLX4突变可能是德曲妥珠单抗（T-Dxd）获得性耐药的主要机制。一项转化研究纳入了1期研究中的20例HER2扩增患者，发现与无共扩增相比，CDK12共扩增是预测对KN026（一种新型双特异性抗体，可同时与两个不同的HER2表位结合）有较好反应的有前景的生物标志物。在小队列患者的循环肿瘤DNA中观察到肿瘤细胞中HER2扩增消失，这与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）耐药有关。然而，在这种情况下，全面的基因检测仍未广泛开展，相关数据也尚未系统地整合到临床实践中。

全面了解作用机制和耐药机制可能改善患者的治疗选择，并有助于开发更有效的治疗策略。认识到MBC的复杂性和异质性，我们启动了一项真实世界研究，探索特定的基因组图谱与对HER2靶向ADC治疗的反应的相关性。本研究旨在从多样化患者队列中收集和分析全面的基因组和临床数据，为识别预测生物标志物和耐药机制奠定基础。本研究通过将转移性乳腺癌的基因组信息与临床结局相结合，试图完善治疗反应预测模型，为下一代靶向疗法的开发提供指导。

研究结果

这项回顾性真实世界研究利用了2018年1月23日至2024年5月23日在中山大学肿瘤防治中心（SYSUCC）接受HER2 ADC治疗的转移性乳腺癌患者的临床和基因组数据。纳入标准为：1）组织学证实为转移性乳腺癌；2）接受HER2 ADC治疗，包括恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-Dxd）和维迪西妥单抗（RC48）；3）进行了基因检测；4）具有完整的临床资料。

本研究共纳入63例患者，其中HER2低表达乳腺癌33例，HER2阳性乳腺癌30例。在HER2低表达队列中，28例患者为管腔型（HR阳性），5例患者为三阴性乳腺癌（TNBC）。在HER2阳性队列中，12例患者为HR阳性，18例患者为HR阴性。患者年龄在30-76岁之间，中位年龄为50岁，12例患者（19.05%）低于40岁，9例患者（14.29%）超过65岁。大多数患者（74.60%）存在内脏疾病。最常见的转移部位包括骨（53.97%）、肝（46.03%）、脑（28.57%）和肺（25.40%）。患者接受了美国食品药品监督管理局（FDA）或中国国家药品监督管理局批准的HER2 ADC，包括T-Dxd（68.25%）、RC48（14.29%）和T-DM1（17.46%）。患者特征详情总结于表1。

表1

65份肿瘤样本有NGS结果，其基因变异图谱见图1。这些基因组数据来自53份福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本和12份血液样本，其中2例患者同时有FFPE样本和血液样本数据。变异频率最高的基因是TP53（69%）、PIK3CA（45%）、MYC（35%）和ERBB2（35%）。在后续分析中，我们发现三个基因（CCND1、ERBB2和CDK12）在不同组间的改变趋势存在差异（均p<0.05）。14例患者存在ERBB2扩增，其中11例存在CDK12共扩增。根据癌症基因组图谱中的致癌信号通路（涵盖细胞周期、MYC、TP53、WNT、RTK-RAS、PI3K等信号通路），我们观察到一个或多个细胞周期相关基因（包括CCND1、CDKN1B、CDK4、CCND2、CCNE1和CDK6）扩增的患者，治疗反应较差（图S1）。

图1

图S1

为了研究基因组改变与临床结局的关联，使用了47份治疗前样本。我们发现，细胞周期相关基因扩增患者（n=9）与未扩增患者（n=38）相比，抗肿瘤反应明显更差，最佳治疗结局为疾病稳定（SD），无患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。此外，所有基因扩增患者的PFS均小于6个月（p<0.001）（图2A、B）。类似地，CCND1扩增患者的治疗反应也有限，未观察到CR或PR（图2C、D）。此外，ERBB2/CDK12共扩增患者的治疗反应优于非共扩增患者（n=36），达到CR和PR的患者比例更高。大多数ERBB2/CDK12共扩增患者PFS超过6个月，只有1例患者PFS小于6个月（p=0.005）（图2E、F）。

图2

数据截止时，8例患者（12.70%）仍在接受治疗，其PFS均超过6个月。中位随访时间为19.27个月。一个或多个细胞周期相关基因扩增患者的中位PFS显著短于未扩增患者（2.07个月 vs. 8.40个月；HR=5.24，95% CI 2.11-13.01；p<0.001）（图3A）。值得注意的是，细胞周期相关基因扩增仅在HER2低表达患者中发现。随后对该亚组的分析进一步证实，这些扩增的存在与中位PFS显著较短相关（2.07个月 vs. 8.27个月；HR=4.23，95% CI 1.50-11.91；p=0.004）（图3B）。CCND1扩增患者也显示出同样的PFS劣势（3.37个月 vs. 8.20个月；HR=3.65，95% CI 1.39-9.59；p=0.003）（图3C），HER2低表达疾病患者的治疗反应也较差，但未达到统计学意义（3.37个月 vs. 6.47个月；HR=2.60，95% CI 0.93-7.27；p=0.057）（图3D）。然而，细胞周期相关基因扩增vs未扩增和CCND1扩增vs未扩增在OS方面无显著差异。值得注意的是，ERBB2/CDK12共扩增患者的中位PFS更长（19.33个月 vs. 5.43个月；HR=0.13，95% CI 0.04-0.45；p<0.001）（图3E），对HER2阳性患者的进一步分析也显示，这种共扩增与显著较长的PFS相关（19.33个月 vs. 6.87个月；HR=0.18，95% CI 0.05-0.72；p=0.007）（图3F）。在所有人群（p=0.002）和HER2阳性亚组（p=0.038）中，ERBB2/CDK12共扩增与非共扩增患者的OS存在显著差异。

图3

为了明确影响HER2 ADC疗效的分子特征，我们运用Cox回归风险模型进行了单变量和多变量分析。在临床特征和基因组改变中，HER2阳性、肝转移、细胞周期相关基因扩增、CCND1扩增、ERBB2/CDK12共扩增对PFS有显著影响（图4A）。多变量分析显示，检测到细胞周期相关基因扩增是与PFS较差相关的显著因素（风险比[HR]=4.46；95%置信区间[CI]为1.08-18.40；p=0.039；图4B），提示细胞周期基因扩增可能导致对HER2 ADC原发耐药。相比之下，ERBB2/CDK12共扩增患者与较优的PFS独立相关（HR=0.16；95%CI为0.04-0.65；p=0.010；图4B）。ERBB2/CDK12共扩增导致较优的临床结局，可能是HER2 ADC治疗的生物标志物。

图4

有趣的是，对多种ERBB2突变的分析显示，p.L755S突变最常见，该突变通常与抗HER2治疗耐药相关。然而，我们2例接受HER2 ADC治疗的患者PFS仍分别达到了7.7个月和8.7个月，其中一例仍在接受治疗（图5）。此外，还有5例携带其他突变的患者，其PFS也超过了6个月，1例患者的PFS超过了1年（图5）。

图5

讨 论

本研究总结了在转移性乳腺癌中，影响HER2 ADC疗效的基因组数据，深入探讨了影响HER2 ADC治疗反应的基因组因素，突出了精准医学在该领域的潜在价值。据我们所知，这是首个基于真实世界数据，详细分析影响HER2 ADC疗效的基因组改变的研究。这些结果强调了基因检测对于优化HER2 ADC治疗，指导治疗决策，改善患者结局的关键作用。

尽管ADC在临床上有效，但仍有相当一部分患者对这些治疗原发耐药，还有些患者最初有治疗反应，但最终产生耐药性。多项临床试验报道，部分乳腺癌患者在接受ADC治疗时，未出现任何初始肿瘤缓解，就发生疾病进展。HER2靶向ADC的耐药机制是多方面的，包括HER2表达改变、细胞内运输改变、溶酶体功能受损、通过转运蛋白的药物外排，以及其他信号通路的激活。研究发现，T-DM1耐药细胞中PTEN水平降低，这支持PI3K/AKT激活导致耐药的发现。在EMILIA试验中，与肿瘤PTEN表达正常或升高的患者相比，PTEN表达缺失或降低的患者从T-DM1治疗中取得的获益多于卡培他滨和拉帕替尼。信号通路中可能导致对HER2 ADC耐药的潜在突变多种多样。因此，对临床样本进行基因检测，了解这些与耐药相关的突变，对改善患者结局至关重要。

在癌症中，细胞周期相关基因对HER2靶向治疗耐药的发生起关键作用。CDK2等细胞周期相关基因改变与信号通路依赖从PI3K/AKT转为RAS/MAPK有关，导致对HER2靶向ADC的耐药性。CDK7通过转录调控而非直接磷酸化来调节细胞周期进程，这使其成为HER2抑制剂耐药乳腺癌的潜在靶点。细胞周期蛋白D1-CDK4轴介导对HER2靶向治疗的耐药性，联合抑制HER2和CDK4/6可协同抑制肿瘤细胞增殖。在包括62例HER2阳性乳腺癌患者的临床试验队列中，CCND1基因拷贝数较高与化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗后病理完全缓解率较低显著相关。本研究也观察到，一个或多个细胞周期相关基因扩增的患者相比无此类突变的患者，接受HER2 ADC治疗后的PFS显著更差。值得注意的是，6例CCND1扩增患者的PFS也显著较差。这些研究结果强调了细胞周期相关基因扩增，尤其是CCND1扩增，在导致耐药方面的作用，以及它们作为HER2 ADC治疗效果不佳的预测指标的潜力。不过，细胞周期相关基因扩增与HER2 ADC敏感性之间的关系仍需进一步探究。

多项研究探索了预测HER2 ADC疗效的生物标志物。一项既往研究指出，CDK12可能是这些疗法疗效的预测指标。在乳腺癌中，CDK12被认为是促癌因子，主要是因为它与HER2癌基因共扩增，并且与WNT和IRS1-ErbB-PI3K等致癌信号通路存在协同作用。这种共扩增与对曲妥珠单抗和HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂的耐药性密切相关。除了与HER2共扩增相关外，CDK12还在乳腺癌进展中发挥着关键的生物学作用。它调控DNA损伤反应（DDR）基因（如BRCA1和FANCI）的转录，这些基因对维持基因组稳定性至关重要。CDK12的缺失或失调会导致DDR受损和基因组不稳定，这是侵袭性癌症的标志。此外，CDK12通过激活c-myc/β-catenin等致癌信号通路，促进乳腺癌的干性和转移，进一步驱动肿瘤发生和治疗耐药。有趣的是，尽管CDK12通常与治疗耐药相关，但先前的一项研究表明，ERBB2/CDK12共扩增是预测HER2靶向双特异性抗体治疗反应较好的有前景的阳性标志物。与之一致的是，我们的研究也表明，ERBB2/CDK12共扩增显著延长PFS。这些结果强调了需要进一步研究来验证CDK12和ERBB2共扩增在优化HER2 ADC治疗中作用。

NGS检测结果表明，约2-5%的原发性乳腺癌存在HER2体细胞突变。乳腺癌中的HER2突变主要是点突变，常见的突变位点包括L755S（86%）、V777L（49%）、D769H（28%）和S310F（20%）。一些HER2突变可能诱导组成性HER2信号传导，促进肿瘤发生。一项临床研究显示，HER2扩增患者接受HER2靶向治疗，携带HER2突变的患者PFS短于无HER2突变的患者。国际多中心2期DESTINY-Lung01试验探索了T-DXd在HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效，结果显示这些经治患者获得持久缓解。然而，肺癌以外的HER2突变实体瘤患者治疗选择有限。DESTINY-PanTumor01 II期篮子试验纳入了HER2突变不可切除/转移性实体瘤患者，近期对20例乳腺癌患者的初步分析数据显示，其ORR达到了令人鼓舞的50%。类似地，我们的研究也表明，HER2 ADC在HER2突变乳腺癌患者中可展现出良好的疗效。因此，HER2 ADC可能为HER2突变乳腺癌患者提供一种有前景的新治疗选择。

本研究的局限性在于其回顾性性质，以及基线特征和治疗因素的异质性，可能会导致潜在的偏倚。此外，只有63例接受HER2 ADC治疗的患者进行了NGS检测，未来需要更多的基因组信息。尽管本研究样本量较小，数据解读时应谨慎，但本研究的主要优势在于，识别了转移性乳腺癌中影响HER2 ADC疗效的基因组预测指标，并对HER2 ADC敏感性的机制提供了重要见解。需要开展更多前瞻性临床试验，在更大、更多样化的患者群体中验证这些基因组标志物，探索这些改变影响治疗耐药性和敏感性的潜在机制。

总之，本研究强调了基因检测对于理解转移性乳腺癌对HER2 ADC治疗差异反应的重要性。研究结果表明，在HER2低表达乳腺癌中，细胞周期相关基因扩增可能导致原发耐药，而在HER2阳性乳腺癌中，ERBB2/CDK12共扩增似乎是治疗反应较好的潜在标志物。

参考文献：

Huang, R., Hu, A., Rong, Q. et al. Impacts of genomic alterations on the efficacy of HER2-targeted antibody-drug conjugates in patients with metastatic breast cancer. J Transl Med 23, 63 (2025). https://doi.org/10.1186/s12967-025-06082-5

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