通过细胞外囊泡递送 VEGF-A mRNA，有效拯救缺血性损

缺血性血管疾病（IVD）（包括心肌梗死、中风和外周血管疾病）是全球高死亡率的主要原因，但传统治疗方法如手术在所有患者中的疗效受到质疑，而血运重建相关的药物选择也很有限。

2025年1月20日，北京大学 Andrew S. Lee、美国斯坦福大学 Patricia Kim Phuong Nguyen、中国医学科学院深圳阜外医院兰峰、苏州大学沈振亚共同通讯在 European Heart Journal 在线发表题为“Extracellular vesicle-mediated VEGF-A mRNA delivery rescues ischaemic injury with low immunogenicity”的研究论文，该研究表明细胞外囊泡介导的 VEGF-A mRNA 递送以低免疫原性拯救缺血性损伤。

该研究使用 CNP 方法产生具有高 mRNA 含量的 VEGF-A EVs。VEGF-A EVs 给药通过原位 RNA 杂交证实了外源性 VEGF-A mRNA 的表达，并证实了蛋白表达的增加。在股动脉或冠状动脉结扎后用人 VEGF-A EVs 治疗的小鼠表现出缺血组织中的新血管形成增加，动脉灌注增加，左心室功能分别改善。

在受伤的皮肤中连续递送 VEGF-A EVs 显示出重复给药改善了伤口愈合。重要的是，与腺相关病毒和脂质纳米颗粒 VEGF-A EVs 基因治疗模式相比，鼠 VEGF-A EVs 递送不会在注射部位或全身引发先天或适应性免疫反应。这项研究表明，VEGF-A EVs 疗法提供了有效的、剂量依赖性的、低免疫原性的 VEGF-A 蛋白形成，促进缺血性血管疾病鼠模型中新血管的形成。

在过去的二十年中，研究人员评估了血管生成基因疗法（最显著的是血管内皮生长因子A（VEGF-A））刺激新血管生长以拯救缺血组织的潜力。证明了细胞纳米孔（CNP）能够将全长 VEGF-A mRNA 大规模装载到分泌的 EVs 中，从而为临床翻译提供有效的生产和储存。将加载 VEGF-A mRNA 的 EVs（VEGF-A EVs）递送至肢体和心肌缺血的小鼠模型，在靶位点产生 VEGF-A 的快速、短暂和脉冲样表达，与用盐水治疗的对照组和用 AAV 和 LNP VEGF-A 基因疗法治疗的动物相比，导致功能恢复改善。

重要的是，与 AAV 和 LNP 对照组不同，没有观察到 VEGF-A EVs 的重复体内给药引起刺激、过敏反应或其他免疫激活，从而证明了 EV mRNA 递送的潜力，以避开与基因治疗的当前临床模式相关的免疫原性障碍（即，用病毒载体或 LNP 包封递送的DNA/mRNA）。

总的来说，这项研究表明，载有 VEGF-A 的 EVs 可以为缺血组织提供一种有效且潜在更安全的血管生成基因治疗途径。

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