文库筛选发现PELO基因在两种癌症亚型中的合成致死靶点潜力

CRISPR/Cas系统是现代生物科学领域的一项革命性技术，其应用已经扩展到医学、农业、生态保护等多个领域，相关成果和应用实例不断涌现。CRISPR那些事儿设置一周时讯栏目，为您带来关于CRISPR的最新研究和行业新闻，以下是过去一周时讯的简单总结：

一、研究资讯

（一）CRISPR 筛选

1、文章题目：SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO

期刊：nature (IF：50.5)

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08509-3

癌症基因组的变化常常导致癌细胞对某些基因产生依赖，这种依赖性可以被用来开发针对癌细胞的特定治疗。一项研究通过分析癌症依赖图谱中的CRISPR基因敲除筛选数据，寻找与9p21.3染色体区域双等位基因缺失或微卫星高度不稳定（MSI-H）相关的合成致死靶点，以探索新的癌症治疗策略。研究发现，在9p21.3缺失或MSI-H的癌症中，PELO是一个合成致死靶点。FOCAD或TTC37的缺失会破坏SKIc复合体的稳定性，使PELO成为核糖体的关键拯救者。PELO的缺失引发的未折叠蛋白反应，突显了其作为这些分子癌症亚型的治疗靶点的潜力。

2、文章题目：SETD2 loss-of-function uniquely sensitizes cells to epigenetic targeting of NSD1-directed H3K36 methylation

期刊：Genome Biology（IF：10.1）

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13059-025-03483-z

SETD2基因的突变在多种癌症中扮演着关键角色，特别是在肾透明细胞癌中，它与患者的不良预后密切相关。最近，美国的一个研究团队利用CRISPRi筛选技术发现，在SETD2基因突变的细胞中，NSD1是一个合成致死靶点。特别地，抑制NSD1而非其他甲基转移酶能够引发DNA损伤和细胞凋亡，显示了NSD1的独特重要性。药理学上，BT5的抑制作用能够模拟这一效果，展现出其治疗潜力。这些研究成果为针对SETD2缺失的癌症提供了一种新的表观遗传学治疗策略，整合了全基因组筛选、遗传学和药理学模型。

3、文章题目：Functional screen identifies RBM42 as a mediator of oncogenic mRNA translation specificity

期刊：nature cell biology（IF：17.3）

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-024-01604-7

癌基因蛋白的精确剂量控制对于癌症的发展非常关键，但是它们如何通过翻译过程被调节仍然是一个谜。在PDAC细胞中进行的CRISPR干扰筛选中，研究人员发现RBM42是MYC翻译调控的核心因子。RBM42能够与MYC的5′非翻译区结合并重塑其结构，促进MYC的翻译起始，并且对JUN和表皮生长因子受体等致癌基因的表达也有影响。RBM42对于MYC依赖的肿瘤生长至关重要，这表明它可能是一个潜在的治疗靶点，用于干预癌症中的癌基因表达。

（二）CRISPR检测

1、文章题目：Room temperature CRISPR diagnostics for low-resource settings

期刊：scientific reports（IF：3.8）

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41598-025-86373-5

在资源有限的环境中，传统的诊断方法由于需要维持较高的反应温度和复杂的多步骤样本处理，导致成本和复杂性增加，难以广泛应用。在美国，研究人员利用TsCas12a酶开发了一种室温RPA-Cas12a检测方法，这种酶在25℃下极为活跃，特别适合资源有限的环境。这种方法简化了传统诊断流程，这些流程通常需要高反应温度和复杂的样本处理，增加了成本和复杂性。与传统的Cas12a同源物不同，TsCas12a能在粗糙的宫颈拭子样本中灵敏地检测HPV-16，省去了复杂的样品处理和加热步骤，使得CRISPR诊断技术在资源匮乏的环境中更加易于应用。

2、文章题目：CRISPR/Cas13a-Programmed Cu NCs and Z-Scheme T-COF/Ag2S for Photoelectrochemical Biosensing of circRNA

期刊：ACS Sensors（IF：8.2）

原文链接：https://doi.org/10.1021/acssensors.4c03180

郑州大学的科学家们开发了一种CRISPR-Cas13a光电化学生物传感器，它能够以超高灵敏度检测肺癌患者血液中的环状RNA。该系统采用了Z型T-COF/Ag₂S复合材料和铜纳米团簇，实现了0.5 fM的检测限。通过杂交链反应放大信号，以及使用可重复使用的磁珠降低成本，这一平台为基于液体活检的肺癌诊断提供了一种充满希望的工具。

3、文章题目：DNAzyme-Triggered Equilibrium Transfer with Self-Activated CRISPR-Cas12a Biosensor Enables One-Pot Diagnosis of Nucleic Acids

期刊：Analytical Chemistry（IF：6.7）

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.analchem.4c06066

将重组酶聚合酶扩增（RPA）与CRISPR-Cas12a结合用于核酸检测具有巨大潜力，但现有方法存在复杂性高、效率降低以及Cas12a活性受限等问题。浙江大学的研究人员开发的DESCRIBER 平台将重组酶聚合酶扩增（RPA）与 CRISPR-Cas12a 整合在一起，实现了灵敏的单次核酸检测。DNA 酶触发的平衡转移最大程度地减少了干扰，确保了 RPA 和 Cas12a 的顺序激活。这种方法可在一小时内检测到 500 CPs/mL 的 HIV-1，准确度可与 qRT-PCR 相媲美。

（三）其他CRISPR相关研究

1、文章题目：Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models

期刊：nature biotechnology（IF：33.1）

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-024-02551-2

美国的一项研究表明，CRISPRa修饰的脂肪细胞通过改变肿瘤代谢抑制癌症生长，这表明脂肪细胞修饰是一种潜在的癌症代谢疗法。上调脂肪细胞中的 UCP1 可增加葡萄糖和脂肪酸代谢，减少体外和异种移植模型中的癌症增殖。表达 UPP1 的脂肪器官组织会消耗肿瘤微环境中的尿苷，从而抑制胰腺癌的生长。

2、文章题目：Single-AAV CRISPR editing of skeletal muscle in non-human primates with NanoCas, an ultracompact nuclease

期刊：BioRxiv

原文链接：https://doi.org/10.1101/2025.01.29.635576

NanoCas是一种超小型CRISPR核酸酶，能在肝脏靶向疗法之外实现高效的体内基因编辑。它是根据元基因组数据设计的，尽管体积只有传统核酸酶的三分之一，但仍能保持强大的活性。在小鼠和非人灵长类动物模型中，NanoCas 在肌肉组织中实现了 30% 以上的编辑，证明了在基因疗法（包括碱基和表观遗传编辑）中单次 AAV 传播的潜力。

3、文章题目：BCL11A +58/+55 enhancer-editing facilitates HSPC engraftment and HbF induction in rhesus macaques conditioned with a CD45 antibody-drug conjugate

期刊：cell stem cell（IF：19.8）

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.10.014

两项新的相关研究表明，CRISPR-Cas9 对 BCL11A +58 和 +55 增强子的编辑可诱导胎儿血红蛋白 (HbF) 的长期稳健再激活。Demirci 等人利用抗体-药物共轭物条件在猕猴体内显示了持久的 HbF 表达（>4 年）。Zeng 等人发现，编辑静止的造血干细胞/祖细胞可保持移植，同时将遗传毒性降至最低。总之，这些研究支持更安全、更有效的β-血红蛋白病治疗基因编辑策略。

二、行业新闻

1、Vertex 制药公司的 CRISPR-Cas9 基因编辑疗法 CASGEVY 治疗镰状细胞病获得了英国国家医疗服务系统（NHS）的报销。这将治疗范围扩大到输血依赖型β地中海贫血。CASGEVY是一种一次性疗法，将在专业中心进行治疗。Vertex 将继续建立授权治疗中心，以确保有效治疗。

新闻链接： https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-casgevyr-reimbursement-agreement-treatment

2、Arbor Biotechnologies 公司基于 CRISPR-Cas12i2 的疗法 ABO-101 已获得美国食品及药物管理局的孤儿药和罕见儿科疾病认定，可用于治疗原发性高草酸尿症 1 型。该疗法利用脂质纳米颗粒递送的基因编辑技术来禁用 HAO1，从而减少草酸盐的过量产生。1 / 2 期试验将评估其安全性和有效性。这些指定提供了监管激励措施，增强了 ABO-101 作为 PH1 的一流持久疗法的潜力。

新闻链接：https://arbor.bio/arbor-biotechnologies-announces-fda-orphan-drug-and-rare-pediatric-disease-designations-granted-to-abo-101-for-the-treatment-of-primary-hyperoxaluria-type-1-ph1-and-upcoming-presentations-at-the-20t/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=arbor-biotechnologies-announces-fda-orphan-drug-and-rare-pediatric-disease-designations-granted-to-abo-101-for-the-treatment-of-primary-hyperoxaluria-type-1-ph1-and-upcoming-presentations-at-the-20t