贝组替凡成功治疗患有VHL综合征和血管母细胞瘤的儿童患者

血管母细胞瘤是与冯·希佩尔-林道综合征（VHL）相关的最常见肿瘤，也是导致死亡的主要原因。本文介绍了 5 名患有VHL相关血管母细胞瘤的儿童患者，他们接受了缺氧诱导因子2a（HIF2a）抑制剂贝组替凡的治疗。三名患者因视网膜血管母细胞瘤导致视力丧失而开始服用贝组替凡。在治疗一年内，这三名患者的血管母细胞瘤大小和视力均有所改善。对于颅内病变患者，贝组替凡可改善神经系统症状和血管母细胞瘤大小。四名患者出现 1-2 级贫血，两名患者需要减少剂量。本文报告表明，贝组替凡可以成为治疗患有VHL相关血管母细胞瘤的儿童、青少年和青年患者的有效疗法。

背 景

冯·希佩尔-林道综合征（VHL）是一种遗传性癌症综合征，易患多种恶性和良性肿瘤。它是由VHL中的杂合胚系变异引起的，导致缺氧诱导因子（HIF2a）水平升高，从而触发与细胞生长和血管生成相关的生长因子的产生。贝组替凡是一种HIF2a抑制剂，已获FDA批准用于治疗患有VHL相关肿瘤的成年人，但目前仅有两例关于使用贝组替凡治疗儿童疾病的已发表病例。目前，针对患有VHL相关血管母细胞瘤的儿童的药物疗法疗效有限，且副作用较大。对于患有VHL的儿童患者，全身治疗方案的需求尚未得到满足。研究人员回顾性分析了 5 名接受贝组替凡治疗的VHL儿童患者。观察了患者从治疗前到贝组替凡治疗 14-32 个月的情况。根据《不良事件通用术语标准》对并发症进行分类。在本文的病例系列中介绍了 5 名年龄在 10-17 岁之间的VHL相关血管母细胞瘤患者，他们接受了贝组替凡治疗（表1）。

▲表1 患者特征

病例1

患童女，11 岁，因家族有VHL病史，1 岁时被诊断患有VHL。9 岁时，出现头痛，检查发现第四脑室存在进行性血管母细胞瘤需要切除。眼部光学检查显示双侧多发性视网膜血管母细胞瘤（图1A），最初用模式化激光扫描系统（PASCAL）和荧光素增强氩激光（FPAL）疗法治疗。然而患童出现了视力模糊、视网膜出血和颞侧视网膜下积液，担心激光治疗反应不佳和视力丧失风险增加。开始使用贝组替凡联合FPAL治疗视网膜血管母细胞瘤。考虑到患童年龄和缺乏儿童患者剂量信息，患者开始服用 40 mg/天贝组替凡，即每天一粒。

▲图1 头部和颈部的MRI影像

头颈 MRI 显示右侧梨状窝有一肿瘤块 (4 × 3 cm)。新辅助化疗后，肿瘤肿块缩小（3×2cm），术后同步放化疗未见复发。

服用贝组替凡 2 个月后，患童右眼视力从治疗前的 20/30 提高到 20/25，供血血管部分退化。在治疗 6 个月至 1 年期间，供血血管萎缩、血管母细胞瘤大小和肿瘤液体渗出引起的黄斑周围变化进一步改善（图1B、C）。自开始服用贝组替凡以来，该患者出现 1-2 级贫血（图S1）和间歇性疲劳和头晕。

▲图S1 患者治疗时间线

病例2

患者男，17 岁，是患者1的哥哥。在 6 岁时被诊断患有VHL。14 岁时，他患上了颈髓血管母细胞瘤，导致右下肢无力和麻木，需要切除病变并接受伽玛刀照射。17 岁时，他因右侧视网膜血管母细胞瘤出现黄斑水肿（图1D、G），导致右眼视力下降至 20/50。由于右眼病变位于视乳头束周围，因此无法采用激光消融方法治疗。虽然该患者属于儿童人群，但由于他的体重与成人相当，因此开始服用成人起始剂量贝组替凡，即每日 120 mg，以治疗他的中枢神经系统（CNS）和视网膜血管母细胞瘤。接受贝组替凡治疗 1 个月后，他的右眼黄斑水肿明显改善，接受 5 个月治疗后视力恢复至 20/20。接受 18 个月治疗后，中央凹水肿完全消退（图1E、F、H）。重复核磁共振成像（MRI）也显示患者中枢神经系统病变明显改善，在接受贝组替凡治疗 18 个月后，三个最大的脑部病变均缩小，包括右侧颞叶内侧结节从 8×8 mm缩小至 5×5 mm，延髓后部结节从 8×7 mm缩小至 4×3 mm，左侧小脑结节从 7×4 mm缩小至 4×3 mm（图2A-C）。该患者出现 1 级贫血（图S1）和间歇性疲劳，但不需要输血。

▲图2 贝组替凡治疗的血管母细胞瘤的影像学反应

病例3

患童男，10 岁，6 个月大时在母亲患病的情况下被诊断出患有VHL。他在 3 岁时出现症状，左眼视力下降，原因是乳头状视网膜毛细血管母细胞瘤。他最初每 3-4 个月接受一次系统性普萘洛尔和贝伐珠单抗玻璃体内眼内注射治疗，随后血管母细胞瘤渗出、渗漏和大小得到改善。然而，在 8 岁时，血管母细胞瘤开始侵犯左侧视神经和视乳头状黄斑束。到 9 岁时，患者左眼邻近视网膜脱离，视网膜新生血管区域增多，视力丧失风险增加。他从普萘洛尔系统性治疗过渡到每天 80 mg的贝组替凡，并计划增加剂量以达到效果。虽然没有文献表明贝组替凡和贝伐珠单抗注射剂之间存在协同作用，但考虑到患者左眼病情严重，导致视网膜脱离，因此患者仍继续接受贝伐珠单抗治疗。在接受贝组替凡治疗 5 个月后，肿瘤出现消退迹象，渗出物减少。在接受贝组替凡治疗 16 个月后，肿瘤进一步消退，纤维化减少。左眼B超检查显示，治疗 16 个月后，肿瘤顶端高度从 3 mm降至 2.5 mm。鉴于病情改善，此时停止注射贝伐珠单抗，患者继续接受贝组替凡单药治疗。患者对贝组替凡耐受良好，除 1-2 级贫血外无不良反应（图S1）。

病例4

患者女，16 岁，14 岁时出现视力变化。后续影像学检查显示左眼眶血管母细胞瘤、多发性颅内血管母细胞瘤和胰腺囊肿。基因检测证实了新发VHL变异。连续影像学检查显示颈髓血管母细胞瘤呈生长模式，患者出现头痛、双侧上肢麻木和喉咙刺痛感。为避免侵入性手术切除，开始每天服用 120 mg贝组替凡，以匹配成人起始剂量。后续MRI显示，早在治疗第 1 个月时，患者颈髓血管母细胞瘤大小即有所改善，最大改善发生在约 10 个月的贝组替凡治疗时，此时颈髓病变从 14×14×17 mm减小到 8×8×11 mm，小脑病变从 4 mm减小到 2 mm（图2D）。自开始使用贝组替凡以来，患者的"喉咙发痒"感已消失。治疗第 15 个月时的最新影像学检查显示颈髓血管母细胞瘤轻度生长，但患者仍无神经系统症状。副作用包括恶心和呕吐，经过几周的治疗后缓解。由于 1-2 级贫血，患者需要减少两次剂量（图S1）。剂量减少到每天 80 mg贝组替凡，然后根据耐受程度每月增加剂量至最大耐受剂量 760 mg/周，目前仍在接受该剂量治疗。

病例5

患者男，16 岁，出现背痛、头痛、视力变化和清晨呕吐。进一步检查发现双侧视网膜和颅内多发性血管母细胞瘤。基因检测证实存在杂合致病性VHL变异。患者接受了类固醇治疗，但症状出现进展，需要进行背部脑干血管母细胞瘤切除术。术后 4 个月再次评估发现双侧新发视网膜血管母细胞瘤、多发性颅内血管母细胞瘤进展以及新的右侧小脑血管母细胞瘤。患者还报告间歇性感觉减退和左腿灼热感。由于病变进展，患者开始每日服用 80 mg贝组替凡，并计划逐步增加剂量以达到疗效。服用贝组替凡 2 个月后，颈髓交界处囊性部分病变从 14 mm减小到 10 mm，背部结节病变从 5 mm减小到 3 mm（图2E）。左侧小脑病变也从 10 mm减小到 8 mm（图2F）。尽管血红蛋白水平稳定（图S1），患者仍出现明显疲劳、头晕和头痛。患者将贝组替凡剂量调整为 40 mg和 80 mg交替服用，症状得到良好改善。

讨 论

血管母细胞瘤是与VHL相关的最常见肿瘤，也是导致死亡的主要原因。视网膜血管母细胞瘤常在儿童时期发病，但儿童治疗选择有限。目前尚无关于儿童患者使用贝组替凡剂量的数据。研究人员给患者服用的剂量范围为 40-120 mg，结果视网膜和颅内血管母细胞瘤缩小，视力和神经系统症状改善。同样，关于贝组替凡治疗持续时间的数据有限，先前的试验已持续治疗VHL相关肿瘤，直至病情进展或出现不可接受的毒性。由于持续获益且副作用可耐受，截至本报告撰写时，所有患者仍在接受治疗。

动物模型显示，给怀孕大鼠服用贝组替凡会导致胚胎-胎儿死亡和胎儿骨骼畸形，这表明贝组替凡可能会损害生育能力。由于贝组替凡临床试验中排除了孕妇，因此关于贝组替凡肿瘤生殖学数据有限，因此需要进一步研究生育力和胚胎-胎儿影响。目前成人治疗方案包括在开始服用贝组替凡之前验证妊娠状况，并咨询贝组替凡会使某些激素避孕药失效。因此，育龄患者应在开始服用贝组替凡之前确定妊娠状况，并从肿瘤生殖学咨询中获益。

本文研究结果表明，贝组替凡是一种耐受性良好的治疗方法，适用于儿童、青少年和年轻人，可与其它治疗方案（如激光疗法）一起使用，以治疗视网膜血管母细胞瘤和中枢神经系统肿瘤。仍需要进行更广泛的儿童临床试验，以更好地了解贝组替凡在儿科人群中的长期疗效和安全性。

参考文献：

Duan E, Robinson M, Davis C, Pruthi S, Shin C, Lewis M, Martinez-Agosto JA, Gorin MB, Shuch BM, Friedman DL, Chang VY. Pediatric patients with von Hippel-Lindau and hemangioblastomas treated successfully with belzutifan. Pediatr Blood Cancer. 2025 Jan;72(1):e31371. doi: 10.1002/pbc.31371. Epub 2024 Oct 16. PMID: 39415342.

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