炎性肌纤维母细胞瘤的临床病理、分子特征和治疗结局

炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）是一种罕见的中间型肿瘤，其诊断和治疗面临巨大挑战。本研究旨在确定IMT的临床病理特征。开展回顾性研究，纳入北京协和医院2013年1月至2023年10月期间的IMT患者。分析患者的临床信息、治疗方式及疗效。共纳入72例患者，其中男性38例，女性34例，中位年龄46.5岁。最常见的原发部位包括肺（n=15，20.8%）、肠道（n=8，11.1%）、腹腔（n=7，9.7%）和鼻窦（n=5，6.9%）。30例患者携带间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因；65例（90.3%）患者接受了手术切除，其中11例术后复发。30例患者接受了全身治疗，包括非甾体抗炎药（n=1）、类固醇（n=5）、化疗（n=7）、靶向治疗（n=2）和免疫检查点抑制剂（n=1）。本研究表明，IMT最常见的发病部位是肺。手术是IMT的主要治疗方式，ALK阳性患者的术后辅助治疗需重点关注。分子检测对于所有确诊IMT的患者都很重要。全身治疗仍需进一步研究。

研究背景

炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）是一种罕见的中间型肿瘤，具有恶变潜能，可出现侵袭、转移和复发。IMT的组织学特征为成纤维细胞和肌成纤维细胞增生，伴有淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞的慢性炎性浸润。IMT可发生于肺、颈部、消化道、肝脏、泌尿道、子宫和乳腺。手术切除是IMT的主要治疗方法。然而，部分IMT患者术后会复发，对于不可切除和（或）晚期患者，治疗选择有限。近年来，下一代测序（NGS）技术在肿瘤领域的应用极大地推动了对IMT基因组特征的研究。本研究旨在总结IMT的临床特征及治疗情况。

研究结果

患者特征

患者筛选流程见图1。2013年1月至2023年10月，北京协和医院病理科信息系统中有90例、病案科信息系统中有110例患者被诊断为炎性肌纤维母细胞瘤。其中，15例缺乏临床资料，35例缺乏病理确诊，3例合并其他恶性肿瘤，最终，72例患者纳入本研究。中位随访时间为66.4个月（范围：4.9 - 128.6个月）。IMT患者的基线特征见表1。中位年龄为46.5岁（范围：3 - 80岁），男性患者占52.8%（38/72）。最常见的原发灶部位为肺（n=15，20.8%）、肠道（n=8，11.1%）和腹腔（n=7，9.7%）。肺部IMT患者表现为咳嗽、发热和背痛。大多数肺部IMT患者的胸部CT显示边界清晰的孤立性肿块（图2A、B）。仅1例患者CT扫描显示磨玻璃结节（图2C）。1例晚期肺部IMT患者表现为肺门和纵隔淋巴结转移（图2D）。腹腔、肾脏、肝脏和鼻窦IMT的CT扫描显示为不均匀或均匀强化的实性肿块（图2E - H）。

图1

表1

图2

分子特征

66例患者通过IHC检测了ALK表达，ALK阳性率为45.4%（30/66）。1例ALK阳性患者进行了NGS检测，检出PLEKHH2-ALK融合。10例ALK阴性患者进行了NGS检测，检出细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）扩增、β - 连环蛋白1（CTNNB1）p.T41A突变、磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）p.W111R突变、鼠双微体2（MDM2）扩增、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）p.R132H突变和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）p.S566_E571delinsR突变。

IMT的治疗

72例患者中，65例局限性肿瘤患者接受了根治性手术。这65例患者中有11例（16.9%）术后出现复发和/或转移（表2）。这11例患者从手术至复发和/或转移的中位时间为16个月，范围为4 - 72个月。ALK阴性患者的无病生存期（DFS）有长于ALK阳性患者的趋势（图3），但差异无统计学意义（p=0.092）。7例局部晚期或转移性肿瘤患者经活检确诊，并接受了全身治疗（表3）。30例患者接受了全身治疗，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、类固醇、化疗、靶向治疗和免疫检查点抑制剂。5例患者接受培美曲塞联合卡铂治疗，客观缓解率（ORR）为20%，疾病控制率（DCR）为60%。5例患者接受泼尼松治疗，其中4例达到部分缓解（PR）。2例ALK阳性患者接受克唑替尼治疗，1例达到PR。2例患者接受泼尼松、环磷酰胺和长春新碱治疗，1例PR，1例疾病稳定（SD）。1例患者接受紫杉醇联合卡铂治疗，达到PR。仅1例肿瘤组织PD-L1高表达的患者在化疗后接受免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗治疗，获得SD和3个月的PFS。

表2

图3

表3

讨 论

由于IMT是罕见疾病，大样本研究很少。研究显示，50% - 60%的IMT患者为儿童和年轻成人；然而，该疾病也可发生于年龄较大的人群。本研究中仅5例患者年龄小于18岁，这主要是因为北京协和医院的患者以成年人为主。本研究中男女比例为0.89，低于其他研究。本研究中ALK阳性率为45.4%（30/66），与其他研究相似。IMT中报道了不同形式的ALK融合，本研究首次发现PLEKHH2-ALK融合。由于该患者未接受ALK-TKI治疗，ALK-TKI对该ALK融合的疗效尚不确定。此外，本研究还观察到CDK4和MDM2扩增，以及CTNNB1、PTEN、IDH1和PDGFRA突变。已有研究报道IMT中存在CDK4和MDM2扩增，被认为是IMT的致癌驱动因素之一。因此，建议对ALK阴性的IMT患者进行NGS检测。其他基因重排，如ROS1、血小板衍生生长因子受体β（PDGFRB）和RET，在ALK阴性的IMT中有报道，但本研究未发现，可能是因为样本量不够大。

大多数肺部IMT在CT上表现为边界清晰的实性病变。然而，本研究发现1例肺部IMT患者在CT上表现为磨玻璃结节，表明IMT的影像学特征具有异质性。

手术切除是局限性IMT的主要治疗方法。本研究中90.3%（65/72）的患者为可切除IMT并接受了手术。其中，16.9%（11/65）的患者术后复发或转移，这与另一项研究结果相似。ALK阳性患者的DFS似乎短于ALK阴性患者，这提示临床医生术后需对ALK阳性患者加强随访。目前，IMT患者术后并不常规推荐辅助治疗。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿来替尼在非小细胞肺癌患者术后辅助治疗中有效，但在IMT患者中的疗效尚未得到证实。由于IMT患者中ALK阳性比例较高，探索ALK-TKIs作为围手术期治疗的疗效具有重要意义。

目前IMT尚无标准化疗方案。一项回顾性研究表明，以蒽环类药物为基础以及甲氨蝶呤联合或不联合长春瑞滨/长春碱的方案对IMT疗效显著。本研究中，用于治疗非小细胞肺癌的培美曲塞联合卡铂方案是最常用的化疗方案。2例接受培美曲塞联合卡铂治疗的患者PFS较长，该方案可作为IMT患者的一种治疗选择。ALK阳性的IMT患者对ALK-TKIs敏感。本研究中仅2例患者接受克唑替尼治疗，1例ALK IHC阳性患者对克唑替尼无反应，而ALK重排模式由于标本不足未知。IMT使用ALK抑制剂属于跨适应症用药，医保不覆盖，意味着ALK抑制剂对一些患者不可及。据报道，PD-L1表达在IMT中较常见，但关于ICI治疗IMT疗效的研究较少。有研究描述，1例PD-L1阳性的鼻咽部IMT患者在接受16个周期的抗PD-1抗体治疗后接近完全缓解。本研究中1例接受免疫治疗的患者PFS仅3个月，免疫治疗在IMT中的疗效仍需进一步探索。

本研究存在一定局限性。首先，这是一项小样本单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚、信息偏倚，结果的外推性受限。其次，大多数ALK阴性患者未进行NGS检测，限制了对这部分患者分子病理特征的了解。

本研究表明，IMT可发生于任何部位，最常见的部位之一是肺。手术是IMT的主要治疗方式，ALK阳性患者的术后辅助治疗需重点关注。分子检测对所有确诊为IMT的患者都很重要，可用于识别ALK以外的基因改变。全身治疗，包括化疗和免疫治疗，需要进一步研究。

参考文献：

Si X, Wu S, Feng R, Wang M, Wang H, Zhang X, Zhang L, Xu K. Clinicopathological Characteristics of Inflammatory Myofibroblastic Tumor: A Single Center Retrospective Cohort Study. Thorac Cancer. 2025 Jan;16(1):e15496. doi: 10.1111/1759-7714.15496. Epub 2024 Nov 26. PMID: 39592917; PMCID: PMC11729751.