梅奥诊所经验：原发灶不明的肉瘤样癌的治疗模式、预后和分子特征

肉瘤样癌（SC）是一种罕见的肿瘤，兼具上皮和间充质特征，侵袭性强且预后较差。原发灶不明的肉瘤样癌（SCUP）是其中极为罕见的一类，相关文献有限，且尚无标准化的治疗指南。本研究旨在阐述SCUP的临床表现、治疗模式及基因组特征。回顾性收集罗切斯特梅奥诊所原发灶不明癌症登记处（the Mayo Clinic Rochester Cancer of Unknown Primary Registry）的数据。纳入的患者经活检证实为SC，尽管进行了全面的诊断评估，但仍未发现明确的原发肿瘤。对患者的基线特征、免疫组化（IHC）结果、二代测序（NGS）数据及治疗结果进行分析。统计分析方法包括描述性统计、 Kaplan - Meier生存估计以及Cox比例风险回归。

共确定52例SCUP患者，中位年龄60岁。大多数患者就诊时已发生广泛转移，尤其是溶骨性骨病变。近半数患者碱性磷酸酶（ALP）升高。IHC显示AE1/AE3和OSCAR抗体阳性率较高。肿瘤NGS检测到247个变异，其中TP53突变最为常见。接受确定性治疗的患者中位总生存期（OS）为72个月，显著长于接受系统治疗的患者（14个月）。免疫治疗是一个重要的预后因素，可使死亡风险降低90%。

本研究为深入了解SCUP的临床和基因组特征提供了重要依据，提倡在治疗方案中纳入确定性治疗和免疫治疗。研究显示，手术和放疗等确定性疗法能带来生存获益，这表明对于部分SCUP患者，即便已发生转移，也可考虑积极治疗。免疫疗法对总生存期的显著影响表明其在全身性治疗中发挥关键作用，这可能是由于肉瘤样组织学。可干预突变的存在，使得在基于免疫疗法的方案进展后，有可能开展分子靶向治疗。这些研究结果倡导进行全面评估，强调基于组织学的治疗方法，并有可能根据治疗结果，将这类癌症从预后不良的原发灶不明癌症，重新归类为预后较好的类型。

研究背景

肉瘤样癌（SC）是一类独特的罕见肿瘤，兼具癌和肉瘤的混合组织学特征。这些梭形细胞恶性肿瘤，要么出现在形态上可识别的癌旁，要么在先前确诊的传统癌的局部复发灶或远处转移灶中出现。从历史上看，"癌肉瘤"、"化生性癌"和"梭形细胞癌"等术语曾被交替使用；然而，"肉瘤样癌"这一术语更受青睐，因为它强调了这些肿瘤的上皮性质。

几乎在每一个易发生癌变的器官中都发现过肉瘤样癌。无论起源何处，肉瘤样癌都具有侵袭性强、生存率低、肿瘤程序性死亡配体1（PD - L1）表达水平高，以及肿瘤微环境呈免疫炎性等特点。在美国，肉瘤样癌的发病率约为每年每10万人中有1.26例。当经过大量诊断工作仍无法确定原发肿瘤部位时，这些病变就会被诊断为"原发灶不明的肉瘤样癌"（SCUP），这是极为罕见的情况，文献中仅有少数病例记载。

肉瘤样癌演变和进展的机制在很大程度上仍不明确，其中上皮 - 间充质转化（EMT）是最被广泛接受的理论。EMT涉及上皮细胞逐渐获得间质表型，导致肉瘤样形态和上皮标志物（如角蛋白）的弱表达。EMT通常与癌症转移、对传统化疗的耐药性以及总体预后不良相关。

尽管针对这种罕见的组织学类型已有一些研究，但在对SCUP的认识上仍存在显著空白。此外，由于缺乏明确的指南，有效治疗变得复杂，对患者预后产生不利影响。本研究旨在通过对在罗切斯特梅奥诊所确诊和治疗的原发灶不明的肉瘤样癌病例进行全面分析，来填补这些空白。

研究结果

患者基线特征和实验室检查数据：

从CUP登记处共确定了52例被诊断为SCUP的患者。该队列主要由白人男性组成（75%为白人，67.3%为男性），中位年龄为60岁（范围：34 - 88岁）。值得注意的是，36.5%的患者有吸烟史。一半的患者（51.9%）东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0 - 1分。在有实验室检查数据的患者中，20%的患者白细胞计数升高，53.3%的患者碱性磷酸酶（ALP）水平升高。中位OS为12个月（95%CI：4 - 20个月）（图1A），第1年、第3年和第5年末的生存率分别为33%、24%和24%。在37例死亡患者中，疾病进展是主要死因（占78.4%），其次是心血管疾病（占2.7%）和不明原因（占18.9%）。详细的基线特征和实验室检查数据总结于表1中。

图1

表1

临床表现：

所有患者确诊时均已出现转移。四分之三（75%）的患者有多个转移部位，其余四分之一（25%）的患者仅有单个转移部位。最常见的转移部位是骨骼（48.1%）、肺部（34.6%）、淋巴结（30.8%）和肝脏（25%）。最常见的临床表现包括转移病灶分布无明显规律（32.7%）和以骨转移为主的原发灶不明癌症（21.2%）。在以骨转移为主的原发灶不明癌症病例中，大多数患者表现为溶骨性病变（63.6%），其余患者则同时有溶骨性和成骨性病变（36.4%）。疑似的原发部位包括肺部、肾脏、头颈部、肉瘤、妇科和胃肠道肿瘤。

免疫组化：

广谱角蛋白抗体混合物AE1/AE3是最常见的阳性上皮标记物（84.6%），其次是角蛋白OSCAR（73.7%）和低分子量角蛋白Cam5.2（71.4%）。波形蛋白在86.7%的病例中呈阳性。其他标记物，如S100、CD31、CD34、SOX10、Melan - A和HMB45均为阴性。90%的病例保留INI1表达，而BRG1始终保持表达。图2总结了全面的IHC结果，图3展示了代表性病例的切片。

图2

图3

免疫治疗预测指标：

85.7%的病例中肿瘤为微卫星稳定型，其余14.3%未进行检测。2例（9.5%）患者的肿瘤突变负荷（TMB）被归类为高。对17例患者的肿瘤细胞进行了PD - L1表达评估，结果显示12例患者（70.6%）肿瘤细胞表达率为1%及以上，5例患者（29.4%）低于1%。PD - L1表达范围为0%至100%，平均为39.3%（标准差SD：41.15）。仅2例患者有综合阳性评分和肿瘤比例评分数据，均报告为1%。

分子特征分析：

22例患者（占研究组的42.3%）有NGS数据。21例患者（95.5%）进行了基于肿瘤组织的NGS检测，6例患者（27.3%）进行了基于血液的NGS检测。5例患者同时进行了肿瘤组织和血液的NGS检测。

肿瘤NGS检测结果：

在肿瘤NGS检测中共发现247个变异。最常见的突变基因包括TP53（23.07%）、LRP1B（13.46%）、CDKN2A（9.61%）、PDGFRA（7.69%）和CDKN2B（7.69%）。其中，使用OncoKB框架可将50个变异（20%）归类到治疗相关级别。在13个基因中发现了17个1级基因组变异，最常见的是BRCA2（11.8%）、PIK3CA（11.8%）和CDK12（11.8%）。2级和3级变异包括8个基因中的9个基因组变异，其中BRCA2（22.2%）最为常见。4级变异包括9个基因中的13个基因组变异，其中CDKN2A（23.1%）、PIK3CA（15.4%）和MDM2（15.4%）是最常见的突变基因。R1级包含KRAS和NRAS基因中的2个基因组变异。

液体活检NGS检测结果：

在液体活检NGS检测中共发现16个变异。最常见的突变基因包括PDGFRA（3.84%）和MET（3.84%）（图4A和图4B）。

图4

分子分类结果：

9例患者（占17.3%）有分子分类法（MCA）结果。最常见的预测性癌症类型为肉瘤（占55.5%）和肾细胞癌（RCC，占22.2%）。其他类型包括肺鳞状细胞癌和胰胆管癌（各占11.1%）。在3例患者中，MCA结果与临床怀疑相符；在2例预测为肉瘤的患者中，MCA结果影响了治疗决策。

治疗模式与临床结局：

姑息性全身治疗是最主要的一线治疗方式，有26例患者（50%）接受了该治疗。有15例患者（28.8%）接受了确定性治疗，包括放疗、同步放化疗和手术切除。具体而言，仅接受放疗的患者有4例（7.7%），接受同步放化疗的患者有1例（1.9%），接受手术切除的患者有10例（19.2%）。在接受手术的患者中，2例（20%）接受了新辅助化疗，2例（20%）仅接受了手术切除，6例（60%）接受了辅助化疗。另外有4例患者（7.7%）仅接受了姑息性放疗。值得注意的是，有7例患者（占该队列的13.5%）因个人偏好和体能状态较差而放弃了治疗。

接受确定性治疗的患者主要表现为寡转移疾病（53.3%）或单个病灶（46.7%）。其中7例患者达到完全缓解（CR，46.7%）。手术组和放疗组的复发率分别为50%和80%。接受确定性治疗患者的中位OS为72个月（95%CI：10.9 - 133.1），显著长于接受全身治疗患者的中位OS（14个月，95% CI：1.1 - 26.9，P值：0.021）（图1B）。虽然手术治疗患者的中位OS长于放疗患者（82个月，95% CI：29.5 - 134.5 vs 72个月，95% CI：0 - 174.9），但这两组之间无显著差异（P值：0.678）（图1C）。

最常见的姑息性全身治疗方案中，9例患者（34.6%）接受了基于吉西他滨的方案，8例患者（30.8%）接受了基于铂类的治疗，3例患者（11.5%）接受了基于5 - FU的方案。3例患者（11.5%）仅接受了免疫治疗，3例患者（11.5%）接受了靶向治疗。5例患者（19.2%）在化疗的基础上接受免疫治疗，共有8例患者（30.8%）在一线治疗中使用了免疫治疗。11例患者（42.3%）在治疗的某个阶段接受了免疫治疗。

在接受姑息性全身治疗的患者中，8例（30.8%）出现客观缓解，6例（23.1%）疾病稳定，12例（46.2%）疾病进展。在8例有缓解反应的患者中，2例（25%）达到完全缓解，6例（75%）达到部分缓解。6例（75%）有缓解反应的患者接受了免疫治疗，2例（25%）仅接受了化疗。一线治疗中接受免疫治疗患者的缓解持续时间中位数长于接受化疗的患者（9.2个月 vs 5.1个月，P值：0.182）。多变量分析显示，数据集中没有变量能够预测一线全身治疗的反应情况。

免疫治疗是唯一具有显著意义的预后因素。与未接受免疫治疗的患者相比，在治疗任一阶段接受免疫治疗的患者死亡风险降低了90%（HR：0.09，95%CI：0.01 - 0.09，P值：0.041），即便在对年龄、吸烟状况、实验室指标、体能状态和PD-L1表达情况进行校正之后也是如此。仅有1例患者的TMB高，而该患者的PD-L1表达也呈阳性。为避免多重共线性，TMB未纳入模型。值得注意的是，接受免疫治疗患者的中位OS为26个月，而接受化疗患者的中位OS为7个月（P值：0.016）（图1D）。免疫治疗组和化疗组之间PD-L1表达比例无显著差异（P值：0.587）。此外，接受和未接受免疫治疗的患者之间基因突变频率也未显示出统计学上的显著差异（图2B）。

讨 论

本研究详细描述了SCUP的临床表现、治疗模式和基因组特征，揭示了确定性治疗带来的生存获益以及引入免疫治疗所产生的重大影响。这些发现为SCUP患者的管理提供了至关重要的见解。

在组织学上，SC的确诊主要依赖于对上皮成分和肉瘤样成分的形态学检测。然而，当上皮成分在形态学上不明显时，IHC对于确诊至关重要。尽管AE1/AE3在确认上皮分化方面最为敏感，但其他角蛋白抗体（如OSCAR、Cam5.2、34βE12）、膜性E-钙黏蛋白、上皮膜抗原（EMA）或癌胚抗原也可辅助诊断，尤其是在AE1/AE3呈阴性的情况下。在本研究队列中，大多数肿瘤对AE1/AE3和OSCAR抗体呈阳性反应。

在临床上，本研究队列中的大多数患者表现为广泛转移的疾病，尤其以溶骨性骨病变为主。近半数患者出现ALP升高，这可能反映出该疾病易累及骨骼和肝脏。尽管FDG PET - CT在准确描绘疾病全貌和发现其他难以检测到的病灶方面备受认可，但它仅能在约三分之一的CUP病例中确定原发肿瘤。然而，FDG - PET的使用可能会改变超过四分之一的CUP患者的治疗决策。根据本研究结果，在进行全面分期时应强烈考虑采用PET - CT扫描，以确保不遗漏骨骼受累情况。

临床试验中预后不佳的CUP患者的OS约为9个月，而在研究之外采用经验性化疗治疗的患者OS仅约为4个月。CUP患者的OS通常较差，尤其是那些在住院期间确诊的患者。尽管没有大型流行病学研究专门报告SCUP的预后情况，但针对未分化和未分类CUP的研究显示，其预后比一般CUP人群更差，这引发了一个疑问，即由于形态学特征不明确，这些亚组中是否包含了SCUP病例。此前一项关于SCUP的研究报告其中位OS约为11个月，但未提供基于治疗干预的生存信息。本研究队列使我们能够按治疗策略报告预后情况，特别是针对确定性治疗和姑息性全身治疗。值得注意的是，接受确定性治疗的患者中位OS为72个月，这突显了即使对于有多处转移的患者，这种治疗方法的可行性和潜在益处。这与之前关于出现单部位或寡转移的CUP患者接受确定性局部治疗的研究结果一致。

接受全身治疗的患者与接受确定性治疗的患者相比，OS更短。在本研究的高风险队列中，免疫治疗成为一个重要的预后因素。高TMB和MSI - H是免疫治疗反应的预测标志物。在CUP中，PD - L1高表达和高TMB与接受免疫治疗患者的更长生存期相关。对于先前接受过治疗的高风险CUP患者，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗均显示出4个月的无进展生存期（PFS），纳武利尤单抗组的OS为15.9个月，帕博利珠单抗组为11.3个月。在这两项研究中，较高的PD - L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞增多均与较好的预后相关。在难治性高风险CUP患者中，采用纳武利尤单抗和伊匹木单抗的双重免疫治疗，以12个突变/Mb为界对TMB进行分层，结果显示5例高TMB患者的PFS和OS在数值上更长（PFS：18.3个月 vs 2.4个月；OS：18.3个月 vs 3.6个月）。在本队列中，没有患者存在MSI - H，在接受免疫治疗的患者中，只有1例患者同时具有高PD - L1表达和高TMB。在对PD - L1和其他与生存相关的因素进行调整后，免疫治疗仍具有预后意义。敏感性分析证实，接受免疫治疗患者的OS显著更长，证实了其疗效与PD - L1表达无关。

在本队列中，最常见的突变基因是TP53、LRP1B、PDGFRA和CDKN2A，这与其他关于CUP患者的研究结果一致。值得注意的是，研究者还观察到LRP1B频繁突变，该基因在某些癌症中与免疫治疗反应改善相关。然而，在本队列中，接受免疫治疗和未接受免疫治疗的患者之间LRP1B表达没有显著差异（P = 0.16）。在探索性分析中，研究者既未观察到接受免疫治疗和未接受免疫治疗患者的突变谱存在任何统计学上的显著差异，也未识别出特定的聚类。这就引出了一个问题，即免疫治疗的活性是否与组织学易感性有关。值得注意的是，这与肉瘤样肾细胞癌（RCC）的研究结果一致，在3期研究中，基于免疫治疗的方案在已知预后较差的特定亚组中显示出PFS和OS获益。

根据OncoKB框架，约20%检测到的基因变异被归类为可干预的变异。其中约34%的变异与1级证据相关，这表明它们是美国FDA认可的、可预测对FDA批准药物产生反应的生物标志物。这突显了NGS在全面评估CUP患者中的关键作用，也彰显了精准肿瘤学根据个体分子特征量身定制治疗方案的广阔前景，正如近期发表的CUPISCO试验所展示的那样。

尽管最近将MCA整合到CUP的总体评估和管理中，但其效用在本队列中仍然有限，仅在 2 个病例中对治疗产生了影响，这与临床试验的结果相符。归根结底，临床评估和临床怀疑在指导SCUP的诊断和治疗决策方面仍起着首要且最为重要的作用。

本研究为描绘SCUP的特征提供了有价值的见解，但也存在一定局限性。相对较小的样本量限制了本研究结果的可推广性，并且降低了检测结局或突变谱细微差异的统计学效力。不过，该队列仍是此类特定患者群体中规模最大的。尽管研究者进行了完整病例分析，并遵循了严格的登记方法，但研究的回顾性性质仍可能引入选择偏倚，而且依赖现有数据可能导致治疗反应和患者结局信息不完整。队列中缺乏MSI - H患者以及高TMB患者数量有限，使研究无法就这些预测标志物得出确切结论。

本研究为SCUP的临床表现、治疗模式及基因组特征提供了关键见解。本研究结果强调，确定性治疗能为特定患者带来显著的生存获益，同时突出了将免疫治疗纳入全身治疗的重要组成部分所具有的广阔前景。这种治疗方式有可能将肉瘤样癌亚组重新定义为低风险类型。PET - CT对于准确分期和识别骨转移仍至关重要。展望未来，需要开展前瞻性研究来证实这些发现，并指导制定更有效、基于循证医学的策略，以管理SCUP患者。本研究朝着理解SCUP以及通过个体化治疗方案改善患者预后迈出了重要一步。

参考文献：

Harry E Fuentes, Riham Suleiman, Rondell P Graham, Jose C Villasboas Bisneto, Joaquin J Garcia, Thorvardur R Halfdanarson, Outcomes and molecular profiles in sarcomatoid carcinoma of unknown primary: the Mayo Clinic experience, The Oncologist, 2024;, oyae333, https://doi.org/10.1093/oncolo/oyae333

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