最全综述：卵巢性索-间质肿瘤的病理和分子特征

自 2009 年发现 FOXL2 致病性错义变异/突变在卵巢成人型粒层细胞瘤中极为常见以来，在过去二十年里，我们对其他卵巢性索-间质肿瘤（SCST）发病机制所涉及的分子事件的理解取得了重大进展。在本综述中，我们涵盖了卵巢 SCST 中的分子事件，并就分子检测在何时以及如何对诊断有帮助，为病理报告医师提供实用指导。我们强调需要将形态学和分子相关联，因为大多数分子事件并不完全特定于某种肿瘤类型，而且随着 "新" 分子事件的阐明，我们的认知在不断发展。我们还讨论了在某些肿瘤中，分子检测有助于筛选出哪些患者需要进行遗传转诊和胚系检测，因为某些分子事件本质上可能是胚系的。

研究背景

在过去二十年里，我们对卵巢性索-间质肿瘤（SCST）发病机制所涉及的分子事件的理解取得了重大进展。在过去，这一领域发表的文献较少，但在 2009 年发现超过 90% 的成人型粒层细胞瘤（AGCT）存在 FOXL2 突变/致病性变异（以下简称 PV）之后，许多（但并非所有）卵巢SCSTs的潜在分子事件得以阐明。分子检测 [靶向基因检测或下一代测序（NGS）大panel] 的日益普及以及对罕见和不常见肿瘤进行检测的趋势，推动了这些发现，见证了几种与特征性且有时相对特异性的分子事件相关的肿瘤类型的"出现"。

一般来说，当肿瘤形态学表现为某种SCST的典型特征时，不需要分子检测辅助诊断，尽管它可能有助于筛选出哪些患者需要进行遗传转诊和胚系检测，因为一些分子事件本质上可能是胚系的。在其他情况下，当形态不典型或 SCST 类别中不同肿瘤类型之间存在重叠时，为支持特定诊断，可能需要甚至必须进行分子检测。这尤其是因为，免疫组化虽然有助于确认 SCST，但在区分不同类型的SCST时，价值几乎总是有限；微囊性间质瘤（MST）是个例外，其免疫表型与其他 SCST 有显著差异。

在本综述中，我们涵盖了卵巢 SCST 中报道的主要分子事件（表 1），并就分子检测在诊断中如何应用以及何时应用，为病理报告医师提供实用指导。各种肿瘤的形态学在本综述中仅简要提及，因为这在大多数标准文本中都有涉及，本综述强调了形态学与分子检测相互关联的必要性，因为大多数分子事件并非完全特定于某种肿瘤类型，而且随着 "新" 分子事件的阐明，我们的认知在不断发展。我们也没有详细介绍各种肿瘤的免疫表型，因为大多数通常对性索标记物（抑制素、钙视网膜蛋白、CD56、CD99、类固醇生成因子1（SF1）、FOXL2和黑色素A）呈现不同程度的阳性表达；不过，我们提到了免疫表型与其他肿瘤有显著差异的肿瘤。我们还指出，这些肿瘤可能出现与存在卵巢肿块相关的症状或激素表现，并且鉴于某些 SCST 的罕见性，许多病理医师在日常工作生涯中可能都不会遇到此类病例，因此建议转诊以获取专家意见。

表1

专家病理会诊的价值

鉴于不同卵巢 SCST 的形态可能存在显著重叠（所谓的形态学相似性），特定分子事件有可能被错误地归于某种肿瘤类型。例如，我们认为，几例已发表的携带 CTNNB1 突变的卵巢印戒细胞间质瘤病例是 MST。如前所述，存在于超过 90% 的 AGCT的 FOXL2 PV 在其他 SCST 中也偶有报道，包括幼年型粒层细胞瘤（JGCT）、卵泡膜细胞瘤、两性母细胞瘤和Sertoli-Leydig细胞瘤（SLCT）。鉴于在个体病例中，AGCT 和这些肿瘤之间可能存在形态重叠，一个重要的问题是这些携带 FOXL2 PV 的其他肿瘤是否代表误诊的 AGCT，还是这些其他 SCST 可能偶尔与该分子事件相关？类似地，携带 DICER1 PV 的 SLCT 以外的 SCST 是否代表错误分类的 SLCT？在最近一项对 50 例 JGCT 的研究中，最初在 2 例中发现 FOXL2 PV，在 4 例中发现 DICER1 PV。盲法中央专家病理会诊表明，2 例 FOXL2 PV 病例是误诊的 AGCT，4 例 DICER1 PV 病例中有 1 例被重新分类为含有类似于 JGCT 的滤泡区域的中分化 SLCT（后文讨论）。

这些例子凸显了专家病理会诊的重要性。我们还认为，期刊编辑和审稿人（包括专业病理审稿人）在尽可能确保病理诊断准确性方面发挥着重要作用。提交给病理学期刊的论文几乎总会由专家病理医师审阅，而提交给非病理学期刊的论文往往包含的病理细节和显微照片有限，通常不会由病理医师审阅，诊断被假设为是准确的。这增加了罕见和不寻常肿瘤类型与某些分子事件错误关联的风险。话虽如此，我们也承认组织病理学诊断是一门主观学科，即使在专家之间也存在分歧的可能性。

诊断性分子检测选择及可及性

商业参考实验室提供的肿瘤 NGS 多基因 panel通常包括部分或全部与卵巢 SCST 发病机制相关的基因。此外，随着越来越多的机构继续开发 NGS panel，一些病理医师可以在当地机构进行检测，作为使用参考实验室的替代选择。这种做法特别适合提供诊断咨询服务，因为转诊病理医师可以同时进行形态学、免疫组化和分子评估。一些基因，如 FOXL2，也可以通过单基因检测进行评估，例如 Sanger 测序，这通常比肿瘤测序panel更具成本效益。然而，当使用分子检测来评估某些鉴别诊断时，使用多基因panel通常能提供更多信息。例如，如果肿瘤有 AGCT 和 SLCT 共有的形态学，包括 FOXL2 和 DICER1 的panel是最适合的。多基因panel可能比单基因检测更具临床价值的另一种情况是具有诊断和预后相关分子改变的肿瘤。一个例子是 AGCT，FOXL2 检测具有诊断作用，TERT 启动子评估具有预后作用。目前，FOXL2 或 DICER1 PV 分子检测没有免疫组化替代；而 β-catenin 免疫组化是 CTNNB1 分子检测的准确替代。

成人型粒层细胞瘤

概述

AGCT 是最常见的恶性卵巢 SCST，有晚期复发和转移倾向。年龄范围很广，但大多数患者处于围绝经期或绝经后。卵巢 AGCT 的分子标志是重现性体细胞 FOXL2（染色体 3q23）C134W 错义突变。FOXL2 编码叉头框（FOX）转录因子，调节卵巢粒层细胞、卵巢卵泡和眼睑平滑肌的发育。FOXL2 改变会导致 2 种不同的疾病，具体取决于它是胚系改变还是体细胞改变。FOXL2 胚系功能缺失突变与睑裂狭小-上睑下垂-倒转型内眦赘皮综合征（BPES）综合征相关，这是一种常染色体显性遗传病，可能与卵巢早衰有关。BPES 有 2 种类型，I 型以卵巢早衰为特征。虽然两种类型都有 FOXL2 改变，但据推测，I 型 BPES 中的突变导致无效等位基因/截短蛋白，而II型中的突变导致亚效等位基因/扩展蛋白，这可能是两种类型之间临床表现差异的原因。FOXL2 体细胞错义突变（C134W）与 AGCT 相关。睑裂狭小综合征被认为是由 FOXL2 基因单倍体不足引起的，FOXL2 C134W 突变被认为编码弱癌基因。然而，FOXL2 突变导致卵巢早衰或 AGCT 的机制仍有待阐明。

成人型粒层细胞瘤的病理特征

AGCT 是一种性索肿瘤，由粒层细胞和数量不等的成纤维细胞或卵泡膜细胞组成。可能存在多种生长模式，通常混合存在，最常见的是弥漫性，其次是条索状或小梁状、岛状、微滤泡状、大滤泡状和假乳头状。Call-Exner 小体对 AGCT 具有高度特异性，但并不总是存在。由于这些生长模式与其他卵巢 SCST 以及卵巢上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤和转移到卵巢的非妇科肿瘤存在重叠，每种都可能带来诊断困难。可能存在不同程度的纤维瘤样和/或卵泡膜细胞瘤样基质。肿瘤细胞通常呈椭圆形至圆形，细胞核呈均匀的空泡状，常含有核沟，尽管这些并非 AGCT 所特有。细胞质通常稀少，除了黄素化 AGCT 表现出丰富的嗜酸性细胞质，且可能没有核沟。有丝分裂活性通常较低，除了少数发生高级别转化的病例表现出明显的核异型性，通常具有奇异的多核细胞和高有丝分裂活性。Reticulin染色显示细胞周围没有reticulin纤维，与纤维瘤样/卵泡膜细胞瘤样成分的细胞周模式形成对比。

成人型粒层细胞瘤的分子特征

FOXL2 体细胞错义突变（C134W）对 AGCT 具有高度灵敏度和相当的特异性。大多数研究报告 89% 至 97% 的 AGCT 存在该改变，尽管少数研究报告灵敏度低至 61%。这种差异可能是由于分子检测技术、研究设计以及 AGCT 肿瘤形态学分类差异所致。有 FOXL2 突变的 AGCT 与没有 FOXL2 突变的 AGCT 之间似乎没有任何显著的形态学差异，尽管 2 项小型研究显示，没有 FOXL2 突变的 AGCT 可能表现出更明显的纤维瘤样或卵泡膜细胞瘤样生长模式。此外，FOXL2 突变状态似乎与肿瘤分期、复发/转移或生存无关。文献表明，如果微观特征典型，不存在 FOXL2 突变不应排除将肿瘤归类为 AGCT，因为其中一小部分是 FOXL2 野生型。

在特异性方面，唯一另一种具有重现性 FOXL2 体细胞错义突变的肿瘤是见于一小部分有雌激素症状的绝经后女性的 DICER1 野生型中至低分化 SLCT（后文讨论）。FOXL2 C134W 突变尚未在女性生殖道上皮性肿瘤（卵巢、子宫内膜和宫颈）、卵巢生殖细胞肿瘤，妇科外来源的上皮性肿瘤（膀胱、乳腺癌、结肠癌、胃癌、头颈部癌、肾脏、肝脏、肺癌、胰腺癌、前列腺和甲状腺）、黑色素瘤或肉瘤（平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和脂肪肉瘤）中被发现。类似地，在卵巢 SCST 中，FOXL2 C134W 突变尚未在富于细胞性纤维瘤、硬化性间质瘤、MST、类固醇细胞瘤、Sertoli细胞瘤或伴环状小管的性索肿瘤（SCTAT）中证实存在。然而，一些研究显示，一小部分其他 SCST 携带 FOXL2 C134W 突变，包括 1.6%（1/62）的常规纤维瘤、20%（7/35）的卵泡膜细胞瘤、3%（2/59）的幼年型粒层细胞瘤（JGCT）、13%（12/90）的 SLCTs、50%（6/12）的粒层-卵泡膜细胞瘤 [2020 世界卫生组织（WHO）分类未使用该术语] 和 8%（2/24）的两性母细胞瘤。其中一些病例可能代表误诊的 AGCT，这些病例给肿瘤分类策略的理念带来了难题；换句话说，此类病例应该根据形态学还是分子特征进行分类。在这些情况下，分子改变与传统流行病学、临床、形态学和免疫组化标准相结合的问题仍未解决。由于缺乏关于结局或治疗反应差异的显著证据来指导此类病例的分类策略，个体病例的诊断方式可能存在观察者差异。目前我们建议，如果检测到 FOXL2 PV，必须通过仔细检查形态来确认肿瘤的病理分类，理想情况下应由妇科病理专家进行。

除了具有诊断价值外，分子检测还可能在 AGCT 的预后评估中发挥作用。肿瘤分期是主要的预后因素，尽管大多数病例诊断时处于 I 期。高级别转化似乎也是一个不良危险因素，尽管这种情况很少见。FOXL2 突变状态无预后意义，但其他分子改变可能与肿瘤进展有关，包括 TP53、TERT 启动子、KMT2D、CDKN2A 和 MED12。只有使用 NGS panel 进行检测，才能知道这些基因的状态。

综合征和其他关联

目前尚无AGCT与综合征相关的报道。

报告成人型粒层细胞瘤的实际考虑

FOXL2 突变检测对 AGCT 诊断的价值取决于肿瘤的形态，以下讨论不同的情况。

经典成人型粒层细胞瘤形态学

在临床表现、显微镜下及免疫组化特征方面呈现典型的AGCT表现时，无需进行FOXL2突变检测。此外，形态学典型的AGCT的结局似乎与是否存在FOXL2突变无关。

弥漫性生长的成人型粒层细胞瘤vs富于细胞性纤维瘤

AGCT 的弥漫性生长模式可能与富于细胞性纤维瘤非常相似，特别是如果没有其他更具有 AGCT 特征性的生长模式。尽管与富于细胞性纤维瘤相比，弥漫性 AGCT 的肿瘤细胞往往更饱满，并且表现出模糊的巢状结构，但这两种肿瘤之间的形态学区分通常具有挑战性。免疫组化没有用，因为这两种肿瘤表现出相同的免疫表型，但reticulin 染色可能有助于区分这两种肿瘤。完整细胞周围 reticulin 染色是纤维瘤及其形态学亚型的标志，而在 AGCT 中，细胞周围reticulin 没有或较少。然而，reticulin 染色的判读并不总是简单的，特别是当染色相对完整但有局灶区域细胞周围染色较少时（图 1）。在这种形态重叠且reticulin模棱两可的情况下，可以通过 FOXL2 突变检测解决诊断。因此，reticulin 染色可作为区分弥漫性 AGCT 与富于细胞性纤维瘤的诊断筛查工具。明确存在或不存在完整细胞周染色，可分别归类为富于细胞性纤维瘤或 AGCT。相比之下，当reticulin染色模棱两可时，需要进行 FOXL2 突变检测，因为富于细胞性纤维瘤不存在 FOXL2 突变。

图1

黄素化或卵泡膜细胞瘤样成人型粒层细胞瘤vs卵泡膜细胞瘤

具有丰富细胞质和主要或纯黄素化（黄素化 AGCT）或卵泡膜细胞瘤样形态的 AGCT 较少见。在缺乏其他生长模式和更具AGCT特征、细胞质稀少的典型区域时，这些肿瘤类似于卵泡膜细胞瘤，卵泡膜细胞瘤也不常见。诊断检查与区分弥漫性 AGCT 和富于细胞性纤维瘤相似。Reticulin 染色可作为初始诊断筛查工具。存在完整细胞周围染色归类为卵泡膜细胞瘤，而不存在或明显较少的完整细胞周围染色诊断为 AGCT（图 1）。Reticulin染色模棱两可时，进行 FOXL2 突变检测。文献中关于卵泡膜细胞瘤的 FOXL2 突变状态存在一些争议。在总共包含 35 例卵泡膜细胞瘤的 3 项研究中，80% 是 FOXL2 野生型，20% 携带 FOXL2 突变。大多数 FOXL2 突变卵泡膜细胞瘤的形态学细节和结局未完全报道，尽管至少有 1 例肿瘤复发。在该病例中，2 年时的腹部复发表现出典型的AGCT形态。该病例引发了一个问题，即具有卵泡膜细胞瘤样形态和 FOXL2 突变的卵巢肿瘤是否更适合归类为卵泡膜细胞瘤样 AGCT 而不是卵泡膜细胞瘤。最新的卵巢卵泡膜细胞瘤临床病理学研究未包括结局或 FOXL2 突变状态。需要进一步的研究来解决这个问题，在此期间，谨慎的做法可能是建议对具有卵泡膜细胞瘤样形态且存在FOXL2突变的卵巢肿瘤进行长期随访，监测复发。

成人型粒层细胞瘤vs含有少量性索成分的纤维瘤

AGCT 可能具有不同程度的纤维瘤样基质背景，通常占肿瘤的< 50%。然而，对于纤维瘤样外观占比较高、性索样成分（例如，粒层细胞样成分）占比较低的卵巢肿瘤，分类并不简单。结局研究表明，当性索样成分在看似纤维瘤的肿瘤中占比 <10% 时，行为是良性的，尽管报告的病例数量很少。在 2020 WHO 分类中，这些被归类为含少量性索样成分的卵巢纤维瘤，按常规纤维瘤进行管理。含有 10% 至 50% 粒层样成分的纤维瘤很难分类，因为它们很罕见，而且关于长期结局的文献有限。一些病理专家将此类肿瘤称为粒层-卵泡膜细胞瘤，尽管 WHO 分类未采用该术语。尚无晚期病例或复发的报道。一方面，没有不良行为，这些或可归类为含有少量性索成分的卵巢纤维瘤。相比之下，缺乏可靠的长期结局数据，或可采用一种更保守的方法，承认其未知的恶性潜能，描述性地对它们进行分类并推荐长期随访。FOXL2 突变检测在此类病例中的作用尚不清楚，因为目前尚无复发的报道。一项关于此类"粒层-卵泡膜细胞瘤"的研究显示，FOXL2 PV 存在于 9/12 的肿瘤中（均为粒层细胞占比 30% 至 50%），而在粒层细胞占 10% 至 30% 的 3 例中不存在。携带突变的肿瘤更有可能表现出粒层细胞增殖，形成较大的巢状、小叶状生长。从概念上讲，FOXL2 PV 的存在可用于将肿瘤归类为复发风险不确定的 AGCT，相反，不存在 FOXL2 PV 可用于将肿瘤归类为含有少量性索样成分的纤维瘤。然而，没有基于结局的证据来证明这种分类策略的合理性。一种折衷方法是建议对所有"粒层-卵泡膜细胞瘤"进行长期随访，如果进行了 FOXL2 突变检测且结果为阳性，则将该结果视为对随访需要的进一步支持。我们的实践是将所有粒层细胞成分 >10% 的肿瘤诊断为 AGCT ，无论是否存在 FOXL2 突变。

幼年型粒层细胞瘤

概述

JGCT 最常发生于30岁之前。总体而言，这些肿瘤的预后优于 AGCT，没有相同的晚期复发和转移倾向；如果这些肿瘤出现复发或转移，通常在诊断后的前 3 年内。

幼年型粒层细胞瘤的病理特征

JGCT 是一种纯性索肿瘤，由实性和滤泡生长模式的原始粒层细胞组成。卵泡的大小和形状各异，通常含有嗜碱性分泌物（图 2）。也可能存在假乳头状结构。肿瘤细胞饱满，含有中度至丰富的浅灰色或嗜酸性细胞质和具有泡状染色质的细胞核。核沟在 JGCT 中通常不明显。有丝分裂活性不一，在某些病例中较高，有时伴有显著的核异型性。

图2

幼年型粒层细胞瘤的分子特征

目前，JGCT 中没有已知的重现性分子改变，也没有分子预后因素。少数病例报道了 TERT、AKT1、GNAS 和 KMT2C 改变。因此，对于具有经典纯 JGCT 形态的肿瘤，不需要分子检测。然而，对于具有 JGCT 样形态的局灶性成分的卵巢肿瘤，分子检测在分类中可能具有诊断作用。在一些伴有高级别转化的 AGCT 中，高级别区域表现出 JGCT 样形态。这些肿瘤在典型 AGCT 区域和 JGCT 样形态区域存在 FOXL2 PV，提示它们不是碰撞瘤或 AGCT-JGCT 混合性肿瘤，而是 AGCT 中高级别区域类似 JGCT 的一个例子；这是所谓的形态学相似的一个例子。对于同时存在 AGCT 和 JGCT 样形态的此类病例，建议进行 FOXL2 突变检测。此外，一些中至低分化的 SLCT 包含 JGCT 样形态的病灶，导致被归类为两性母细胞瘤。这些肿瘤几乎总是携带 DICER1 变异--常规 SLCT 的标志，应诊断为 SLCT（后文详细讨论）。因此，同时存在 JGCT 和 SLCT 形态时，应进行肿瘤检测或基因检测看是否存在 DICER1 PV。

综合征和其他关联

少数 Ollier 病（多发性软骨瘤和更少情况下软骨肉瘤）和 Maffucci 综合征（多发性软骨瘤和良性血管病变）患者发生 JGCT。这些与 IDH1 或 IDH2 PV 相关，但这些是散发的，不是胚系的，不是家族性的。

报告幼年型粒层细胞瘤的实际考虑

在处理形态学上典型的 JGCT 时，不需要分子检测。当鉴别诊断涉及其他肿瘤时，分子检测可能有用。例如，存在 FOXL2 或 DICER1 PV 可能分别有助于诊断 AGCT 或 SLCT。当鉴别诊断为 JGCT vs 高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT）时，显示 SMARCA4（BRG1）核染色缺失或 SMARCA4 PV 有助于确定后一种诊断。

类固醇细胞瘤

概述

类固醇细胞瘤是一种罕见的累及卵巢实质的纯间质瘤，由类固醇细胞组成。

类固醇细胞瘤的病理特征

肿瘤结构通常是实性的，但也可能有巢状、条索状和假腺体状生长。不同数量的纤维束经常穿过肿瘤。肿瘤细胞呈多边形，含有丰富的嗜酸性或透明空泡状细胞质。胞浆内可能存在脂色素。细胞核通常呈单一形态，为圆形，常可见核仁（图 3）。肿瘤在卵巢实质内的位置是与 Leydig 细胞瘤的关键区别，Leydig 细胞瘤位于卵巢门，是一种良性肿瘤。

图3

类固醇细胞瘤的预后因素仍有待完全阐明，部分原因是它们很少见。目前的观点基于30多年的数据，这些数据表明肿瘤大小 ≥7cm，≥2 个有丝分裂每 10 个高倍视野、核异型性、坏死和出血与恶性行为有关。最近的一项更大规模的研究表明，这些标准不是独立的预后因素，但与较高的肿瘤分期相关。

类固醇细胞瘤的分子特征

基于已研究的少数病例，类固醇细胞肿瘤中没有已知的重现性分子改变。这与睾丸 Leydig 细胞瘤形成对比，在睾丸 Leydig 细胞瘤中， MDM2 扩增或 CTNNB1 突变发生率分别为 30% 和 20%。

尽管尚未发现特定的基因组改变具有预后意义，但恶性类固醇细胞瘤往往基因组不稳定，而良性类固醇细胞瘤则基因组稳定。如果在更大规模的研究中得到验证，那么基因组稳定性的评估可能是一种选择，同于辅助形态学预后特征模棱两可的肿瘤的管理决策。

综合征和其他关联

目前尚无类固醇细胞瘤与综合征相关的报道，2020 WHO 蓝皮书也未提及相关内容。然而，有几例 von Hippel-Lindau 综合征患者发生卵巢类固醇细胞瘤，引出了关联的可能性。

报告类固醇细胞瘤的实际考虑

分子检测对类固醇细胞瘤的诊断没有作用，除了在鉴别诊断中考虑黄素化 AGCT 的情况。免疫组化不能区分这两种肿瘤，尽管 FOXL2 在类固醇细胞瘤中通常为阴性。当面临这个诊断问题时，不存在 FOXL2 PV 符合类固醇细胞瘤。

伴环状小管的性索肿瘤

概述

SCTAT 是一种罕见的纯性索肿瘤，可能为散发性或与综合征相关（约占病例的三分之一），与 Peutz-Jeghers 综合征（PJS）有关。在大多数综合征病例中，SCTAT 是在切除卵巢的 PJS 患者中偶然发现的。非综合征病例通常表现为与卵巢肿块相关的症状，少数情况下出现孕激素相关表现。

伴环状小管的性索肿瘤的病理特征

在 PJS 患者中，卵巢 SCTAT 通常为双侧，肿瘤较小、镜下可见、多灶性和良性。相比之下，在没有 PJS 的患者中，肿瘤是单侧的，并且经常形成肿块，具有恶性潜能。在SCTAT中，细胞围绕着嗜酸性玻璃样变的基底膜样物质，形成环形小管，排列成巢状（图 4）。形成小管的肿瘤细胞呈柱状，胞质丰富且淡染。细胞核呈所谓的反极向分布，即部分细胞的细胞核位于巢的外周，而其他细胞核位于细胞另一侧，紧邻基底膜样物质。细胞核形态单一、温和，通常无有丝分裂活性。

图4

伴环状小管的性索肿瘤的分子特征

在 PJS 相关 SCTAT 中检测到 STK11 突变，而在散发性 SCTAT 中未检测到。然而，SCTAT 的形态学特征足以诊断，无需 STK11 突变检测。

综合征和其他关联

如前所述，大约三分之一的病例与 PJS 有关，PJS 是一种罕见的常染色体显性遗传病，由 STK11 突变定义，其特征为肠道良性错构瘤性息肉和皮肤黏膜色素沉着。卵巢 SCTAT 是 PJS 较少见的表现之一。在没有已知 PJS 病史的情况下，应考虑转诊进行 PJS 基因检测。

报告伴环状小管的性索肿瘤的实际考虑

形态学特征非常具有特征性，因此诊断不需要分子检测。

Sertoli-Leydig细胞瘤

概述

SLCT 是罕见的 SCST，通常见于相对年轻的女性（平均年龄 25 岁）。目前的 2020 WHO 分类包括高、中、低分化和网状类型。异源性成分，如肠型黏液上皮、横纹肌母细胞和软骨成分、类癌和肝样成分，发生在一些中/低分化和网状肿瘤中，但不存在于高分化 SLCT 中。高分化 SLCT最少见，通常为单一成分，而中、低分化和网状类型通常包含多种形态，表现为所有3种成分的混合。传统上，SLCT 是单一肿瘤类型，属于卵巢 SCST，根据Sertoli细胞成分的分化程度进行分类。因此，根据 WHO 2020 蓝皮书，高分化、中分化和低分化的分类是基于Sertoli细胞成分的管状分化程度（随着级别的增加而降低）。然而，中/低分化和网状类型与高分化类型之间的潜在分子事件是不同的（见 SLCT 的分子特征部分）。提示这些从根本上代表了 SCST 类别中 2 种独特且不相关的肿瘤类型，而不是一系列肿瘤的一部分，我们将在下面更详细地讨论这一点。其他提示高分化 SLCT 与中/低分化/网状类型之间存在差异的因素包括诊断年龄。高分化 SLCT 患者的平均诊断年龄为 35 岁，比中/低分化肿瘤的平均诊断年龄高 10 岁；含有网状成分的肿瘤平均发病年龄要低 10 岁。另一个重要区别是，高分化 SLCT 通常表现出良性行为，而中/低分化肿瘤可能表现出侵袭性行为并扩散到卵巢外。

Sertoli-Leydig细胞瘤的病理特征

高分化 SLCT 的特征是结构良好的实性或空心Sertoli小管成分，细胞核温和，细胞质丰富，有时具有假性子宫内膜样形态。这些与具有嗜酸性或透明细胞质的 Leydig 细胞混合，通常 Leydig 细胞成分占比较高（图 5）。在一些病例中，不同比例的Sertoli细胞成分具有巢状、小梁状或弥漫性结构。核异型性或有丝分裂活性通常较低。

图5

中分化 SLCT 通常细胞丰富得多，低倍镜下呈分叶状结构，相对缺乏发育良好的小管，而小梁状、巢状及实性Sertoli样成分的比例高得多，细胞胞质稀少（图6A）。与高分化SLCT相比，Leydig细胞通常不那么明显，且往往在富于细胞性小叶周围最易观察到。与高分化SLCT相比，中分化SLCT的有丝分裂活性通常明显得多。低分化 SLCT 的特征是分叶状结构，小叶由有丝分裂活跃、细胞质稀少的弥漫性梭形细胞群组成；Leydig 细胞成分通常不明显，在富于细胞性结节周围最易观察到（图 6B）。同一肿瘤内常混合存在中分化和低分化成分，这种情况可报告为中至低分化SLCT。

图6

一些中分化和低分化SLCT存在网状和异源性成分，但高分化SLCT无此特征。网状区域的特点是由立方或柱状细胞衬覆的裂隙样间隙或乳头（图6C）；也可能呈多囊性模式，筛状间隙由扁平细胞衬覆。当网状区域显著时，可诊断为网状型SLCT；当这些病灶为次要成分时，可诊断为含有网状区域的中分化或低分化SLCT。一些中/低分化SLCT含有肿瘤细胞胞质丰富并形成类似JGCT的滤泡样间隙的区域。此类肿瘤的分子特征将在下文讨论；当类似JGCT的区域较小时，此类肿瘤可诊断为含有类似JGCT区域的SLCT，而非两性母细胞瘤（一种混合性性索-间质肿瘤）。

SLCT中最常见的异源性成分是肠型黏液上皮（图6D）。其形式可能为单个腺体或小的腺体集合，常含杯状细胞。在其他病例中，有大量黏液上皮，可能掩盖潜在的SLCT。单独来看，该成分可能符合黏液性交界性肿瘤或黏液癌的诊断，我们建议将此类肿瘤分类为 SLCT 伴黏液性交界性肿瘤或黏液癌。其他异源性成分较少见，包括横纹肌母细胞、软骨和肝样成分以及类癌。横纹肌母细胞成分可能为散在的显示骨骼肌分化的细胞（结蛋白、肌生成素、肌分化抗原1阳性），或可能形成与横纹肌肉瘤（通常为胚胎型）一致的肿瘤块。

Sertoli-Leydig细胞瘤的分子特征

DICER1 PV 在 SLCT 中较常见，某些患者存在胚系变异（DICER1 综合征）。在一项研究中，所有 30 例中/低分化 SLCT 都携带 DICER1 PVs，而所有 4 例高分化 SLCTs 都是 DICER1 野生型。在更大的队列中，18 例高分化 SLCTs 都是 DICER1 野生型。这支持了这样一个假设：高分化 SLCTs 与中/低分化和网状类型是SCST 家族内两种截然不同且不相关的肿瘤类型。高分化 SLCT 发病机制所涉及的分子事件尚未阐明。

还值得注意的是，在一项研究中，42 例 SLCT 中有 8 例（19%）检出 FOXL2 PVs（如前所述，这是 AGCT 的特征）；所有检出 FOXL2 PV 的肿瘤都是中或低分化的。作者认为，至少有 3 种具有不同临床病理特征的SLCT分子类型：DICER1 突变型（年龄较小、雄激素症状、中/低分化、网状或异源成分）、FOXL2 突变型（绝经后、雌激素表现伴异常子宫出血、中/低分化、无网状或异源成分），和 DICER1/FOXL2 野生型（年龄中等，无网状或异源成分，包括所有高分化肿瘤）。FOXL2 突变组很有趣，因为尽管形态是中至低分化的 SLCT，但临床情况（年龄较大患者、雌激素表现）、缺乏异源成分和分子谱更让人想起 AGCT。这引出了一个重要且未解决的问题，即对于这些形态学和分子结果存在冲突的"难以诊断"的 SCST，基于形态学还是分子特征进行分类更为合适。

在少量其他卵巢 SCST 中也发现了 DICER1 PV，包括两性母细胞瘤、Sertoli细胞瘤、AGCT 和 JGCT。虽然形态学相似性和由此产生的病理学错误分类可能是部分原因，但有可能其他一些 SCST 偶尔与 DICER1 PV 相关。例如，在集中审查的 JGCT 大型队列中，47 例病例中有 3 例（6%）存在 DICER1 PVs。

综合征和其他关联

如前所述，中/低分化和网状 SLCT 通常与 DICER1 PV 相关。其中大多数是体细胞突变，部分是胚系变异（DICER1 综合征）。这类患者有发生 DICER1 综合征特征性的多种其他罕见肿瘤的风险，因此，我们建议将所有诊断为 SLCT 的患者转诊至遗传部门进行胚系检测。另一种策略是进行 DICER1 肿瘤检测，然后仅将肿瘤存在 PV 的患者转诊进行遗传检测。尽管如前所述，有令人信服的证据表明高分化 SLCT 与 DICER1 PV 无关，但鉴于与 SLCT 诊断相关的观察者间差异，谨慎做法是在进一步研究证实这些发现之前，对这些肿瘤继续进行DICER1变异检测。对于双侧 SLCT（非常罕见，同时或异时发生的独立肿瘤，而非转移性肿瘤）、起病年龄小或 DICER1 相关肿瘤个人或家族史，应强烈考虑遗传原因。虽然胚系 DICER1 突变的存在目前对治疗或生存没有影响，但对于患者的临床随访以及监测其他高危家庭成员非常重要。

报告Sertoli-Leydig细胞瘤的实际考虑

对于形态学典型的 SLCT 病例，DICER1 检测对于诊断不是必需的，但如前所述，肿瘤检测可能有助于筛选出需进行遗传检测的患者。对于鉴别诊断包括中/低分化 SLCT 和另一种肿瘤（例如 AGCT 或 JGCT）的疑难病例，需要进行 DICER1 检测。我们还建议，当鉴别诊断为高分化vs中分化 SLCT 时，应进行 DICER1 检测。若检测到PVs，符合中分化SLCT；若未检测到PVs，鉴于该肿瘤可能是高分化或中分化SLCT或其他一些肿瘤，此时应寻求专家意见。

硬化性间质瘤

概述

硬化性间质瘤是一种罕见的卵巢肿瘤，由 Chalvardjian 和 Scully 于 1973 年首次报道。它通常发生在相对年轻的患者中，年龄多为十几岁或二十几岁；一项研究纳入了 100 例患者（其中 14 例为孕妇），年龄从 12 岁到 63 岁不等（中位：26 岁）。少数硬化性间质瘤与腹水和/或梅格斯综合征有关。硬化性间质瘤是一种良性肿瘤，但偶尔也会因初始切除不完全或与周围组织粘连出现局部复发。

硬化性间质瘤的病理特征

组织学上，低倍镜下典型表现为分叶状结构，细胞丰富区和细胞稀少区交替分布，不过在个别病例中，细胞丰富区或稀少区可能占比较高（图7）。细胞丰富区通常在背景胶原基质中含有不同比例的弱黄素化上皮样和梭形细胞。上皮样细胞具有圆形细胞核，核仁明显程度不一，部分细胞可能因细胞质丰富且呈嗜酸性（尤其在孕期）而明显黄素化，和（或）含有胞质内空泡，呈现印戒样形态。细胞稀少区表现为水肿或胶原化，有时可见局灶性黏液样变，血管丰富，常伴有扩张的鹿角状血管。有丝分裂计数通常较低，但也有文献描述了一种有丝分裂活跃的亚型（每10个高倍视野最多12个有丝分裂象）；目前尚不清楚其临床意义，这与有丝分裂活跃的富于细胞性纤维瘤类似。少数病例存在梗死样坏死和局灶性钙化。免疫表型与其他SCST相似，此外，部分病例表现出TFE3核染色。

图7

硬化性间质瘤的分子特征

最近，一项研究报道，26 例硬化性间质瘤中有 17 例（65%）存在重现性 FHL2:GLI2 融合，另外 15% 的病例存在其他 GLI2 重排（4/26）。在其他类型的 SCST（n = 48）中未检测到这些融合，提示FHL2:GLI2融合可能是硬化性间质瘤的致癌驱动变异。

综合征和其他关联

目前尚无硬化性间质瘤与综合征相关的报道。

报告硬化性间质瘤的实际考虑

多数情况下，基于患者年轻的年龄和典型的形态学特征，必要时结合性索标志物阳性染色，可以很容易地做出硬化性间质瘤的诊断。然而，主要鉴别诊断可能是其他 SCST，免疫组化在这种情况下没有用。在鉴别诊断中，最可能考虑的肿瘤包括纤维瘤、卵泡膜细胞瘤和类固醇细胞瘤，当病例中有明显的黄素化细胞，细胞质丰富呈嗜酸性或透明时，需与类固醇细胞瘤鉴别。考虑到硬化和显著的血管，也可能考虑孤立性纤维瘤，但孤立性纤维瘤通常不包含黄素化细胞，并且通常存在 STAT6 弥漫性核染色。伴有黏液样基质的硬化性间质瘤可能被误认为是罕见的卵巢黏液瘤，但存在更典型的细胞丰富和细胞稀少的非黏液样成分有助于排除该诊断。在胞浆内空泡和印戒形态的病例中，可能考虑转移性印戒细胞癌或乳腺小叶癌，但缺乏胞浆内粘蛋白（前者存在）以及上皮膜抗原（EMA）阴性染色（印戒细胞癌或乳腺小叶癌阳性）有助于排除这些诊断。鉴于 FHL2:GLI2 融合在硬化性间质瘤中通常存在，检出该融合可能有助于确立该诊断，尽管这应该很少需要，并且未检出融合不能排除硬化性间质瘤。

微囊性间质瘤

概述

卵巢 MST 于 2009 年由 Irving 和 Young 首次描述，他们报道了16例以微囊、实性富于细胞性病灶和纤维基质三联形态学为特点的肿瘤。2020 WHO 分类包括了 MST，属于纯间质肿瘤类别。与许多其他 SCST 不同，通常不存在激素表现。通常具有良性行为，但偶有病例出现卵巢外扩散。

微囊性间质瘤的病理特征

在组织学上，MST具有三联特征，包括不同比例的含有微囊的富于细胞性病灶、不含微囊的实性富于细胞性病灶和玻璃样变纤维基质 。微囊呈小圆形至椭圆形囊腔，这些囊腔可能融合形成更大的腔隙；经常存在细胞内常出现胞质空泡，有时会呈现印戒样形态（图8A、B）。细胞通常具有中等至丰富的淡嗜酸性细胞质，细胞核一般较为温和，呈圆形至卵圆形，或略呈梭形，染色质细腻，核仁小且不明显。实性富于细胞性区域由类似的细胞组成，但无或仅有不明显的微囊。微囊和富于细胞性区域被细胞稀少的纤维基质分隔。有时局部可见symplastic样外观的奇异细胞核病灶。有丝分裂活性不存在或较低。

图8

在最初的报道之后，随着对"亚型"形态的描述，MST的组织学谱有所扩展，包括弥漫性、巢状、管状、条索状排列以及梭形细胞成分 。在某些病例中，这些特征占比较高，而特征性免疫表型（下文讨论）在诊断中至关重要。

MST 的免疫表型与其他 SCST 有些不同。最初的研究显示，大多数病例对 CD10 和波形蛋白呈弥漫性阳性，一些病例对细胞角蛋白呈局灶性阳性，而 EMA、抑制素和钙调蛋白呈阴性。随后的研究显示，MST 通常对 WT1、SF1 和 FOXL2 呈阳性，CD56 和 CD99 也可能呈阳性，其中CD99有时表现为点状细胞质免疫反应。MST 对 β-catenin 表现出异常的核和细胞质染色，这与潜在的分子改变相关（见下一部分）（图 8C）。细胞周期蛋白 D1 也始终呈弥漫性阳性（图 8D）。雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）通常为阴性，但雄激素受体（AR）可能为阳性。

微囊性间质瘤的分子特征

MST 的特征是 Wnt-β catenin 通路改变。绝大多数病例（75% 至 80%）携带杂合性 CTNNB1 基因外显子 3 错义突变。其余病例携带 APC 基因失活突变或 5q 缺失（这也影响 APC）。APC 是 β-catenin 降解复合物的一部分，功能失调的 APC 也会导致 β-catenin 核和细胞质积累。DICER1 和 FOXL2 基因 PV 分别是 SLCT 和 AGCT 的特征，在 MST 中未发现这些基因变异。在 MST 中，CTNNB1 和 APC 突变似乎是互斥的。

综合征和其他关联

少数 MST 病例为家族性腺瘤性息肉病（FAP）综合征患者，其特征是胚系 APC 变异。卵巢肿瘤可能在FAP的其他特征性病变之前被发现或与其同时被发现。这对于病理医师来说是一个重要的临床考虑因素，因为 MST 可能是一个前哨事件，提示FAP的可能性并促使进行适当的检查。

报告微囊性间质瘤的实际考虑

当处理具有 MST 特征性形态或与符合 MST亚型模式的肿瘤时，我们建议进行免疫组化来确认诊断。合适的一组标志物包括 β-catenin、细胞周期蛋白D1、CD10、WT1、抑制素和 SF1。我们还建议对肿瘤进行分子检测，评估 CTNNB1 和 APC PV。如果检测到 APC PV，或者肿瘤不存在 CTNNB1 突变，则应在病理报告中提及与 FAP 相关的可能性，并建议转诊进行胚系 APC 检测。如果无法进行肿瘤突变检测，建议在报告中提醒主治医师 MST 和 FAP 之间的已知关联。MST 累及双侧卵巢也应提示与 FAP 相关，因为报告的双侧病例仅限于 FAP 和/或 APC 突变的患者。

两性母细胞瘤

两性母细胞瘤是一种罕见的肿瘤，根据 WHO 蓝皮书，它是一种同时具有男性和女性分化成分的 SCST。年龄范围很广。诊断两性母细胞瘤时应谨慎，仅用于具有明确形态学证据，至少包含两种不同 SCST 的肿瘤。这是因为某种 SCST 内的一些区域可能与该组中的另一种肿瘤相似（所谓的形态学相似性）。例如，在一项关于两性母细胞的研究中，16 例肿瘤中有 3 例检出 DICER1 PV。所有携带 DICER1 PV 的肿瘤都是中分化 SLCT 和 JGCT 的混合（图 9），提示这些肿瘤可能是具有类似于 JGCT 的区域的 SLCT，而不是真正的两性母细胞瘤。如果类似于 JGCT 的区域较小，则此类肿瘤可诊断为具有类似于 JGCT 的区域的 SLCT；当这两种成分均占比较高时，两性母细胞的诊断可能更合适。根据确切的形态学外观，FOXL2 和 DICER1 PV 分子检测可能有助于将考虑诊断为两性母细胞的肿瘤分别归为 AGCT 或 SLCT 类别。

图9

性索-间质肿瘤，非特指型

这是无法明确归类为某一特定肿瘤类型的SCST。其组织学特征多样；有些形态学表现温和，而另一些主要为表达性索标志物且排除了其他肿瘤类型的高级别肿瘤。在做出这类诊断之前，FOXL2 和 DICER1 PV 分子检测对于将肿瘤分别归类为AGCT或SLCT可能有价值。

其他性索-间质肿瘤

在这篇综述中，我们没有涵盖某些 SCSTs，例如纤维瘤、纤维肉瘤、卵泡膜细胞瘤、与硬化性腹膜炎相关的黄素化卵泡膜细胞瘤、Sertoli细胞瘤和印戒细胞间质瘤，因为对这些肿瘤的分子特征的研究很少，没有报道重现性分子事件。

参考文献：

Rabban JT, McCluggage WG. Ovarian Sex Cord-Stromal Neoplasms: An Overview of Molecular Events and How to Correlate Morphology With Molecular Findings. Adv Anat Pathol. 2025 Jan 1;32(1):70-84. doi: 10.1097/PAP.0000000000000474. Epub 2024 Nov 4. PMID: 39492459.