PD-L1表达能否预测晚期食管鳞癌化疗疗效？

程序性死亡配体 1（PD-L1）表达是晚期食管鳞状细胞癌（aESCC）免疫治疗疗效的公认阳性预测生物标志物。然而，PD-L1 与仅化疗疗效的相关性仍不清楚。本研究旨在确定在仅接受一线化疗的 aESCC 中，PD-L1 表达的预后意义。系统检索后，提取纳入 aESCC 并将 PD-L1 表达作为生物标志物的一线 III 期随机试验。使用图形重建算法，根据报告的 Kaplan-Meier（KM）图估计时间-事件结局，在不可及的情况下，使用 KMSubtraction 得出未报告的 PD-L1 亚组的 KM 图。此后，进行个体患者数据荟萃分析。使用 Cox 比例风险模型进行总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）生存分析，纳入共享脆弱项以解释研究间差异。OS 分析纳入了 5 项随机 III 期试验（CheckMate-648、ESCORT-1st、KEYNOTE-590、RATIONALE-306 和 ORIENT-15）的化疗组，包括 1517 名患者。与 PD-L1 低表达肿瘤相比，PD-L1 高表达肿瘤患者的死亡风险显著更高 [风险比（HR）1.153，95% 置信区间（CI）1.018-1.305，P = 0.025]。PFS 分析纳入了 3 项试验（CheckMate-648、ESCORT-1st 和 ORIENT-15）中 949 名仅接受化疗的患者。PD-L1 高表达肿瘤患者的肿瘤进展风险较高，但无统计学意义（HR 1.076，95% CI 0.923 -1.253，P = 0.349）。本研究发现，在接受一线化疗的 aESCC 中，PD-L1 表达是 OS 的负相关预测因子。

研究背景

尽管现代医学最近取得了进展，但晚期食管鳞状细胞癌（aESCC）的预后仍然较差。过去，ESCC 在试验中与食管腺癌和胃癌一起研究，而不是作为一个单独的疾病亚型进行研究。然而，随着免疫疗法的出现，治疗格局发生了显著变化，具有里程碑意义的试验专门招募晚期 ESCC 患者。首先，研究显示，在转移性 ESCC 的二线治疗中，与化疗相比，靶向程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡配体 1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICI）可以提高生存率，KEYNOTE-1812 导致帕博利珠单抗获批用于 PD-L1 联合阳性分数（CPS）≥ 10 的患者，ATTRACTION-33 导致纳武利尤单抗获批，无论 PD-L1 状态如何。此后，ICI 被纳入转移性 ESCC 的一线治疗，具有里程碑意义的 KEYNOTE-590 试验的结果导致帕博利珠单抗联合化疗获得批准，CheckMate-648 导致纳武利尤单抗联合化疗获得批准。免疫疗法现在是 ESCC 的标准一线治疗，许多研究表明，PD-L1 表达水平较高的 ESCC 往往从抗 PD-1 阻断治疗中获得更大的益处。因此，通过免疫组织化学（IHC）评估 PD-L1 表达已成为确定转移性 ESCC 患者最佳治疗的一个重要方面。然而，不同的临床试验中使用了不同的 IHC PD-L1 抗体检测（例如 Dako 22C3、Dako 28-8 和 Ventana SP263），不同 PD-L1 检测之间 CPS 的一致性不确定。此外，虽然 CheckMate-648 显示整个人群和 PD-L1 肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）≥ 1 的人群取得 OS 获益，但在化疗中加入免疫疗法是否有益于 PD-L1 低表达的个体仍然是一个有争议的问题。这导致了不同的监管审批结果，美国食品药物监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗用于所有PD - L1表达水平的患者，欧洲药品管理局则仅批准纳武利尤单抗用于PD-L1 TPS ≥1的患者。

PD-L1 表达是 aESCC 免疫治疗疗效的阳性预测生物标志物。然而，PD-L1 与化疗疗效（不同时使用免疫疗法）的相关性仍不清楚。直观地说，鉴于 PD-L1 这一生物标志物的开发是用于选择从免疫治疗中获益最大的患者，因此人们不预期它会影响对化疗的反应。然而，这方面尚未被研究过，因此我们试图对更细致地探究PD - L1作为生物标志物的作用，因为它在传统化疗背景下的意义尚不清楚。本研究旨在确定在仅接受一线化疗的 aESCC 中 PD-L1 表达的预后意义。

研究结果

在 PubMed 上对从数据库建库至 2022 年 9 月 24 日的随机对照试验（RCT）进行电子文献检索。纳入标准包括：（i）采用 PD-L1 表达作为生物标志物，并报告了仅化疗或联合免疫治疗作为 aESCC 一线治疗的 III 期 RCT，（ii）研究论文发表在同行评审期刊上的试验，（iii）报告化疗组按 PD-L1 分层的 Kaplan-Meier（KM）曲线的试验。完整检索词详见表1。使用图形重建算法，根据报告的 Kaplan-Meier（KM）图估计时间-事件结局，在不可及的情况下，使用 KMSubtraction 得出未报告的 PD-L1 亚组的 KM 图。此后，进行个体患者数据荟萃分析。使用 Cox 比例风险模型进行总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）生存分析，纳入共享脆弱项以解释研究间差异。

表1

研究选择

电子检索识别了 279 篇文章。经过重复数据删除和筛选，5 项研究，涉及 1517 名患者，符合条件并纳入最终分析（图 1）。

图1

纳入试验的基线特征

本分析纳入了 5 项试验，CheckMate-648、ESCORT-1st、KEYNOTE-590、RATIONALE-306 和 ORIENT-15。表 2 总结了 5 项研究的特点。重要的是，所有试验均探索了转移性或不可切除食管癌的一线治疗，除了 KEYNOTE-590 同时招募了腺癌和鳞状细胞组织学外，其他所有试验仅包括鳞状细胞组织学。我们仅分析了 KEYNOTE-590 的鳞状组织学数据。RATIONALE-306、 ORIENT-15 和 ESCORT-1st 主要招募中国患者，而 KEYNOTE-5904 和 CheckMate-648 招募的患者群体更加多样化。所有试验都比较了化疗作为标准组vs化疗+免疫治疗作为干预组；CheckMate-648 还有一个额外的双重免疫治疗干预组。PD-L1 低表达定义为：CheckMate-648 和 ESCORT-first 中 TPS < 1；RATIONALE-306 中 TPS < 10；KEYNOTE-590 和 ORIENT-15 中 CPS < 10。我们使用不同的阈值，因为不同试验报告化疗组按 PD-L1 分层的 KM 曲线时使用了不同 PD-L1 阈值。

表2

OS

OS分析纳入了5项随机III期试验化疗组的1517名患者。与 PD-L1 低表达肿瘤相比，PD-L1 高表达肿瘤患者的死亡风险显著更高 [PD-L1 高表达（n = 769）vs PD-L1 低表达（n = 748），HR 1.153，95% CI 1.018-1.305，P = 0.025；分层 HR 1.158，95% CI 1.021-1.313，P = 0.020；τ2 = 0.0350]（图 2）。单独分析时，该结果在所有纳入的 RCT 中均一致，ORIENT-15 除外，该研究发现 PD-L1 低表达患者的死亡风险较高，但没有统计学意义（HR 1.251，95% CI 0.946−1.653，P = 0.115）。对三项采用TPS衡量PD - L1表达的试验（CheckMate-648、ESCORT-1st 和 RATIONALE-306）的队列分析得出了相同的结果 [PD-L1 高表达（n = 433）vs PD-L1 低表达（n = 478），HR 1.243，95% CI 1.057-1.462，P = 0.009]，PD-L1 TPS 高表达肿瘤的死亡风险显著较高。然而，对报告 PD-L1 CPS 的研究（KEYNOTE-590 和 ORIENT-158）的队列分析未发现 PD-L1 CPS 高表达肿瘤的死亡风险增加 [PD-L1 高表达（n = 336）vs PD-L1 低表达（n = 270），HR 1.037，95% CI 0.855-1.258，P = 0.711]。

图2

PFS

PFS 分析纳入了 3 项试验：CheckMate-648、ESCORT-1st 和 ORIENT-15，包括 949 名仅接受化疗的患者。KEYNOTE-590 和 RATIONALE-306 没有报告 PFS 的 PD-L1 亚组分析，因此未纳入我们的分析。PD-L1 高表达肿瘤患者的肿瘤进展风险较高，尽管没有统计学意义 [PD-L1 高表达（n = 513）vs PD-L1 低表达（n = 436），HR 1.076，95% CI 0.923-1.253，P = 0.349；分层 HR 1.082，95% CI 0.928-1.262，P = 0.300；τ2 = 0.0455]（图 3）。同样，与 OS 数据类似，单独分析时，该结果在所有纳入的 RCT 中都是一致的，除了 ORIENT-15，该研究发现 PD-L1 低表达患者的肿瘤进展风险增加，但没有统计学意义（HR 1.200，95% CI 0.932-1.547，P = 0.157）。

图3

讨 论

本研究发现，PD-L1 表达是 aESCC 一线化疗 OS 的负相关预测因子。我们的研究有几个临床意义。我们的研究结果支持 PD-L1 高表达患者接受一线化疗-免疫联合治疗，因为仅接受化疗时，与 PD-L1 低表达的患者相比，这些患者的预后更差。在世界许多地方，免疫疗法的可及性仍然具有挑战性，我们的研究结果强调了患者能够及时接受免疫疗法的重要性，尤其是对于 PD-L1 高表达患者。例如，即使在美国国内，在 FDA 批准新适应症后 2 年内，与城市学术中心相比，农村非学术医疗机构的免疫治疗使用率也显著更低 。此外，这些预后信息可以帮助临床医生为已知 PD-L1 状态的患者提供咨询，这些患者可能对治疗毒性有担忧或因为发生低级别免疫相关不良事件，选择仅化疗作为后续治疗。化疗免疫联合疗法引起的治疗相关不良事件导致 3%-15% 的 ESCC 患者停止治疗。例如，在 ESCORT-1st 试验中，卡瑞利珠单抗联合化疗的治疗中断率高于仅化疗（45.3% vs 23.9%）。化疗免疫联合疗法的免疫相关不良事件的发生率也高于仅化疗（84.6% vs 33%）；不过，严重的免疫相关不良事件仍然很少见。因此，虽然向患者说明 ICI 相关毒性很重要，但也有必要结合背景解读这些信息，确保患者和临床医生明白，对于PD-L1高表达的患者，不使用ICI可能会导致更差的结局。我们的研究结果进一步支持免疫相关不良事件的早期和适当管理，因为如果不采用免疫治疗，PD-L1 高表达 ESCC 患者的预后会更差。

在仅接受化疗的 aESCC 患者中，观察到 PD-L1 高表达与死亡风险增加的关联，为理解 PD-L1 作为预测生物标志物增加了一层复杂性。PD-L1 在免疫疗法的背景下得到了广泛的研究，而本研究探索了它在传统化疗领域的潜在相关性。这一发现促使人们重新评估免疫检查点分子（如 PD-L1）在免疫治疗干预范围之外的作用。我们的分析纳入了 5 项随机 III 期试验，包括 1517 名患者的大型队列，这为我们的结果提供了稳健性。PD-L1 高表达与仅化疗的 OS 较差显著相关，但我们的 PFS 结果没有统计学意义（尽管 PFS 也趋于较差）。PFS 和 OS 之间这种不一致现象在许多其他试验中也有报道，可能提示较高的 PD-L1 表达与较差的进展后生存率相关。尽管如此，我们重点放在具有统计学意义的OS结果上，将其作为我们的金标准主要终点，因为可以说 PFS 仍然不能很好地替代OS。

既往研究显示，较高的 PD-L1 水平与仅化疗后较差的反应或生存有关，虽然确切的机制尚不清楚。例如，一项使用来自癌症基因组图谱的 RNA 测序数据以及来自当地人群验证队列的 IHC 肿瘤样本的研究也发现，在仅接受化疗或放疗的人群中，较高的 PD-L1 评分与较差的 OS 相关。此外，三项前瞻性 II 期试验显示，在接受基于紫杉醇和顺铂的新辅助放化疗的局部晚期 ESCC 中，观察到肿瘤细胞 PD-L1表达 ≥1% 的患者OS较差。因此，我们的研究结果可能适用于不同肿瘤分期，这些研究存在样本量较小的局限性。

本研究的主要局限性包括分析的回顾性和纳入试验的异质性，这可能会引入混杂因素。这些试验使用不同的检测来确定 PD-L1 状态，并使用不同的阈值来定义 PD-L1 高表达。缺乏关于 ESCORT-1st 试验中使用的独特抗体 6E8 的数据。虽然一项多中心一致性研究显示 22C3、SP263 和 SP142 的 CPS 评分的总体一致性是较高，总体一致性分别为 0.78、0.79 和 0.76，但仍然认为它们不能完全互换，并且缺乏跨平台和抗体验证的指南。此外，我们研究中纳入的试验评估 PD-L1 的方式不同，CheckMate-678、ESCORT-1st 和 RATIONALE-306 报告 PD-L1 TPS，而 KEYNOTE-5904 和 ORIENT-1516 使用 CPS，使跨研究比较进一步复杂化。另外，不同试验关于PD - L1低表达和高表达的定义使用了不同阈值，因此，整合不同检测不同阈值的结果的可靠性可能欠佳。

如表 2 所示，我们纳入的各项试验具有不同的特征，包括研究人群和主要化疗药物。例如，ESCORT-1st 和 ORIENT-15 几乎只招募中国患者，而 RATIONALE-306、CheckMate-658 和 KEYNOTE-590 的招募人群更加多样化。值得注意的是，KEYNOTE-590 招募了来自亚洲和非亚洲地区的几乎相等的人群，亚洲患者从帕博利珠单抗治疗中取得的生存获益更多，尽管这只是假设生成的亚组分析（亚洲人vs非亚洲人的 HR：0.64 vs 0.83）。这些差异可能与亚洲和非亚洲人群的 ESCC 病因不同（在亚洲，腌制蔬菜、热饮和槟榔是重要风险因素，而在西方国家则是酒精和烟草），以及他们的遗传特征不同有关。我们纳入研究的化疗方案基础也不同，KEYNOTE-590 和 CheckMate-648 以顺铂和氟尿嘧啶为基础，ESCORT-1st 使用顺铂和紫杉醇，ORIENT-15 和 RATIONALE-306 允许研究者选择化疗（选择详见表 2）。有回顾性证据表明，顺铂和紫杉醇的 PFS 优于顺铂和 5-氟尿嘧啶，紫杉醇能与 ICI 产生更强的协同作用。因此，ESCORT-1st 作为唯一要求使用该化疗方案基础的试验，可能对我们的总体结果产生较强影响。

总之，我们的研究提供了有力证据表明，在仅接受一线化疗的 aESCC 患者中，PD-L1 表达是 OS 的负相关预测因子。这一新见解促使考虑 PD-L1 在免疫治疗之外的作用的范式转变，强调了它在传统化疗中也有作为生物标志物的潜力。本研究支持 PD-L1 高表达 aESCC 患者在一线治疗中应尽早接受化疗免疫联合治疗的观点，因为这些患者仅接受化疗时结局较差。

参考文献：

M. Sachdeva, J.J. Zhao, K.X. Zhu, D.T.W. Yap, N.Z.H. Wong, N.B. Kumarakulasinghe, J. Tey, R. Sundar, PD-L1 expression as a negative predictive biomarker in advanced esophageal squamous-cell cancer treated with chemotherapy alone, ESMO Gastrointestinal Oncology, Volume 7, 2025, 100109, ISSN 2949-8198, https://doi.org/10.1016/j.esmogo.2024.100109.

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