间充质干细胞的细胞外囊泡调节肠-肝轴治疗肝炎

免疫系统具有免疫防御、免疫监视、免疫自稳三大基本功能。免疫防御是免疫系统识别和清除外来的病原体及其他有害物质的免疫保护作用；免疫监视是识别和清除体内畸变和突变的细胞进而预防发生肿瘤及持续感染的能力；免疫自稳是指免疫系统通过复杂的免疫调节功能，实现免疫功能稳定发挥。

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正常情况下，免疫系统可以识别"自己"和"非己"，是不会对自身的正常细胞和组织产生免疫反应。但是，一旦免疫功能出现异常，就会错把"自己"（自身的正常组织细胞）当成"非己"（外来的病原体）进行攻击，使自身的组织器官受到损伤，从而导致自身免疫性疾病的发生。我们熟知的"类风湿性关节炎""系统性红斑狼疮""白癜风"等都属于此类疾病。

而自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是一种针对肝细胞的自身免疫反应介导的慢性肝脏实质炎症疾病。通俗地讲，自身免疫性肝病就是异常的免疫系统错把"自己的肝脏"当成"非己"进行攻击，从而使肝脏受到免疫损伤的肝病。

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虽然基于糖皮质激素和免疫抑制剂的标准治疗效果较好，但仍存在副作用明显和停药后易复发等问题。T 细胞介导的免疫失调在肝脏疾病中发挥关键作用，但其控制机制仍不明确。研究表明，代谢途径对免疫细胞的调节至关重要。

近年来，随着代谢分析被广泛用于肝脏疾病研究，全面分析免疫介导的肝损伤过程中的代谢变化，有助于深入了解肝脏免疫平衡的调控机制。因此，阐明 AIH 发病机制并开发安全有效的新型治疗方法，是目前亟待解决的重要科学问题。

近日，四川大学华西医院杨丽教授和刘敬平研究员团队在国际知名期刊 Theranostics 上发表题为"Engaging natural regulatory myeloid cells to restrict T-cell hyperactivation-induced liver inflammation via extracellular vesicle-mediated purine metabolism regulation"的论文，报道了在免疫介导的肝损伤早期阶段有一群天然免疫调节髓系细胞（MCregs）亚群在发生代偿性扩增以维持免疫平衡，这些 MCregs 借助细胞外囊泡（EVs）介导的代谢转换限制 CD4+T 细胞的过度激活，从而缓解肝脏炎症。

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T 细胞介导的免疫反应失调在多种肝脏疾病的病理过程中发挥着关键作用，然而肝脏免疫平衡控制的内在机制以及限制 T 细胞过度激活的具体疗法仍不清楚。已有大量证据表明，代谢途径在调节免疫细胞的命运和功能方面至关重要。

近年来，基于质谱的代谢组学分析已被广泛用于研究肝脏疾病中。因此，全面分析免疫介导的肝损伤发生发展过程中的代谢变化，可能有助于深入了解肝脏免疫平衡的调控机制。

在此项研究中，研究人员分析了刀豆蛋白 A（ConA）诱导的小鼠肝脏炎症模型和 AIH 患者的代谢变化，发现嘌呤代谢均发生显著改变，并且与 AIH 患者的肝损伤程度和治疗反应密切相关。细胞外嘌呤代谢核酸酶（如 CD39和CD73）在CD11b+Gr-1+ 髓系细胞（MCs）中高度表达，并在肝损伤早期阶段表达明显上调。研究发现，CD39+CD73+Gr-1highCD11b+ 调节性 MC（MCreg）亚群在肝损伤早期自然扩增，且 MCregs 治疗可抑制体内外 CD4+T 细胞过度活化和肝损伤。进一步研究发现，MCregs 通过释放 CD73highEVs，能够将细胞外的单磷酸腺苷（AMP）转化为免疫抑制代谢产物如腺苷和肌苷，进而激活 cAMP 通路，抑制 CD4+T 细胞的糖酵解和细胞因子分泌。

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该研究揭示了肝脏炎症早期阶段的免疫平衡机制，为开发新型免疫调节疗法提供了可能的解决方案。MCregs 或其 EVs 作为生物治疗工具，有望成为针对 AIH 等相关肝脏疾病的特异性治疗策略。

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