晚期肺鳞癌免疫治疗现状、最新进展及疗效预测标志物

免疫检查点抑制剂（ICI）改变了晚期鳞状非小细胞肺癌（LUSC）的治疗模式，与肺腺癌相比，LUSC 是一种预后较差的组织学亚型。然而，只有一部分患者取得持久的临床获益。在一线治疗中，有多种 ICI 方案可供选择，包括抗 PD-（L）1 抗体单药治疗，联合化疗，或联合抗 CTLA4 抗体联合或不联合化疗。关于个体患者的最佳方案，仍然存在几个重要问题，特别是如何识别可能获益于在抗 PD-（L）1 抗体基础上添加化疗和/或抗 CTLA4 抗体的患者。迫切需要 PD-L1 以外的预测性生物标志物，以更好地指导精准肿瘤学方法。在这方面，更深入地了解 LUSC 的潜在分子生物学及其对 ICIs 反应的影响将很重要。将这些知识整合到多组学方法中，再加上人工智能，可能开发出更强大的生物标志物。最后，几种新的治疗策略正在出现，包括新型 ICI、双特异性抗体和个性化癌症疫苗。通过创新的临床试验和转化研究解决这些未解决的问题对于进一步改善 LUSC 患者的预后至关重要。本综述全面概述了 LUSC 患者的当前免疫治疗方法、未解决的挑战和新兴策略。

背 景

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 85%，主要包括两种组织学亚型：腺癌（LUAD）和鳞状细胞癌（LUSC）。在所有疾病阶段，LUSC 的临床结局均差于 LUAD。据报道，LUSC 起源于支气管上皮的癌前病变，并逐步发展。这种亚型与吸烟密切相关，吸烟可能导致复杂的分子改变模式。

2008 年，一项 III 期试验的结果表明，与 LUSC 患者相比，非鳞状细胞 NSCLC 患者（主要是 LUAD）对培美曲塞的反应性更高，提示组织学亚型对治疗结局有影响。识别了广泛的可靶向分子改变，导致开发了高度有效且耐受性良好的靶向疗法，这些疗法主要适用于 LUAD 患者，因为 LUAD 中这些改变的发生率远高于 LUSC，这进一步强调了这一假设。此外，LUSC 患者即使识别了可靶向的分子改变，与 LUAD 患者相比，从匹配的靶向治疗中取得的临床获益往往较少。

免疫检查点抑制剂（ICI）的出现改变了治疗范式，有可能超越组织学限制，在晚期 NSCLC 患者中实现持久获益。与化疗相比，靶向 PD-1、PD-L1 或 CTLA4 的 ICI 可改善生存结局。尽管大多数研究主要将 NSCLC 视为单一实体，但认识到 LUAD 和 LUSC 具有不同的临床和生物学特征仍然至关重要。尽管 LUSC 通常与吸烟史和更高水平的 PD-L1 表达有关，这两者传统上与对 ICI 的反应性较高有关，但许多研究表明，与 LUAD 患者相比，LUSC 患者接受这些药物治疗的结局通常较差。

随着 ICI 的引入，早期 LUSC 的治疗前景也发生了巨大变化。这种演变包括针对可切除 NSCLC 患者的新辅助、辅助和围手术期 ICI，以及针对不可切除局部晚期 NSCLC 的放疗后巩固 ICI。此外，由于新辅助 ICI 的缓解率显著较高，手术可切除性的传统定义受到挑战。作为早期肺癌多模式治疗方法中不可或缺的一部分，手术和放疗都可能对抗肿瘤免疫产生重要影响，因此对 ICIs 的获益程度具有重要影响，尽管描述这些影响超出了本综述的范围。在本综述中，我们将关注晚期 LUSC 的全身治疗。

随着免疫治疗领域的不断发展，尽管 ICI 为晚期 LUSC 患者带来了希望，但仍有许多关键问题有待回答。在这篇综述中，我们全面概述了 ICIs 的现状、其临床活性的潜在生物学、悬而未决的研究问题以及晚期 LUSC 患者治疗的未来前景。

用于晚期LUSC的ICI的出现

目前晚期 LUSC 患者的标准治疗包括三种抗 PD-1 抗体：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和 cemiplimab（塞米普利单抗/西米普利单抗）；两种抗 PD-L1 抗体：阿替利珠单抗和度伐利尤单抗；两种抗 CTLA4 抗体：伊匹木单抗和 tremelimumab（替西木单抗/曲美木单抗）。这些药物在美国已获得 FDA 的临床使用批准，在欧洲已获得 EMA 的批准（图 1）。

图1

ICI 最初是作为晚期 LUSC 患者的二线治疗引入的。2015 年，纳武利尤单抗成为第一个获得批准的 ICI，标志着该疾病亚型治疗的里程碑。该批准基于 III 期 CheckMate 017 试验的结果，该试验显示，与多西他赛相比，纳武利尤单抗改善了既往接受过治疗的晚期 LUSC 患者的总生存期（OS）。

根据 KEYNOTE-010 试验的数据，帕博利珠单抗随后在相同环境中获得批准。尽管帕博利珠单抗为 NSCLC 患者带来了较大获益，但长期随访显示，在 LUSC 患者中，与多西他赛相比，OS 没有显著改善，凸显了为这些患者提供有效治疗的挑战。

基于 III 期 OAK 和 II 期 POPLAR 试验的阳性结果，阿替利珠单抗成为第三个在这种环境中获批的 ICI。来自 OAK 的数据显示，在既往接受过治疗的晚期 LUSC 患者中，OS 显著优于多西他赛，来自 POPLAR 的数据显示整个 NSCLC 人群显著改善，尽管 LUSC 亚组具有数值改善但未达到统计学显著性。此外，与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗类似，阿替利珠单抗显示出比多西他赛更有利的安全性，≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率显著较低。

除了这些药物治疗之外，研究人员还探索了添加抗 CTLA4 抗体，例如 Lung-MAP S1400I 中伊匹木单抗或 Lung-MAP S1400F中曲美木单抗，是否会进一步提高对 LUSC 患者的疗效。然而，这些试验未显示额外的临床益处。当时获批时，ICI 为改善一线化疗期间或之后疾病进展的患者的生存结局和生活质量带来了希望。然而，这些药物现在很少用于二线治疗，因为它们随后获得获批并广泛用于一线治疗。

一线ICI单药治疗

三种 ICI（帕博利珠单抗、阿替利珠单抗或西米普利单抗）的单药治疗已被批准作为晚期 LUSC 患者的一线治疗。这些 ICI 的疗效进一步受到肿瘤 PD-L1 表达水平的影响（表 1）。

表1

帕博利珠单抗

2016 年，根据 III 期 KEYNOTE-024 试验的数据，帕博利珠单抗成为第一个被批准用于晚期 NSCLC 患者一线治疗的 ICI。与化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗显著改善了肿瘤细胞 PD-L1 表达 ≥50%（肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）≥50%）的患者的无进展生存期（PFS）和 OS（表 1）。经过 5 年的随访，帕博利珠单抗继续为整个队列提供改善的结局。然而，关于 LUSC 患者的数据很少，可能是因为在研究队列中占比较低：只有 ~18% 的 KEYNOTE-024 患者患有 LUSC（表 1）。2016 年，帕博利珠单抗单药治疗被 FDA 和 EMA 批准作为 PD-L1 TPS 为 ≥50% 的晚期 NSCLC 患者（包括 LUSC 患者）的一线治疗。

随后，III 期 KEYNOTE-042 试验评估了帕博利珠单抗在 PD-L1 TPS ≥1% 的晚期 NSCLC 患者中的疗效，其中包括 492 名 LUSC 患者（占队列的 38.6%）。在该亚组中，帕博利珠单抗在各种 PD-L1 亚组中优于化疗，尽管更高水平的 PD-L1 与更高水平的获益相关：PD-L1 TPS ≥50% 组的风险比（HR）为 0.53；PD-L1 TPS ≥20% 组的 HR 为 0.65，PD-L1 TPS ≥1% 组的 HR 为 0.75。5 年随访数据证实了这一优势，在 PD-L1 TPS ≥1% 的 LUSC 患者中，HR 为 0.76（95% CI 0.63-0.92），有利于帕博利珠单抗。2019 年 4 月，FDA 扩大帕博利珠单抗一线治疗适应症，批准其用于 PD-L1 TPS ≥1% 的晚期 LUSC 患者。值得注意的是，根据对 KEYNOTE-042 的 5 年随访数据的探索性亚组分析，EMA 拒绝批准帕博利珠单抗单药治疗作为 PD-L1 TPS ≥1-49% 的晚期 NSCLC 患者的一线治疗，在该亚组中 OS HR 未达到统计学意义。

阿替利珠单抗

2020 年，IMpower110 试验的数据表明，在PD-L1 高表达（定义为 PD-L1 肿瘤细胞（TC）评分为 ≥50% 和/或免疫细胞（IC）评分为 ≥10%）的 NSCLC 患者的一线治疗中，阿替利珠单抗的 OS 显著优于化疗，导致 FDA 批准该适应症（表 1）。然而，经过额外 17 个月的随访，未显示阿替利珠单抗的 OS 相比化疗有统计学意义的改善，无论是在各种 PD-L1 表达组（TC 评分 ≥1% 和 ≥5%）中，还是在整个队列中。对于 PD-L1 高表达的 LUSC 患者，阿替利珠单抗的 OS 在数值上比化疗长（中位 24.6 个月vs 16.5 个月），尽管 HR 为 0.91（95% CI 0.45-1.83），未达到统计学显著性。因此，尽管 TRAE 较少，但阿替利珠单抗单药治疗作为晚期 LUSC 患者一线治疗的有效性仍值得怀疑。EMA 批准阿替利珠单抗作为 PD-L1 高表达（定义见上文）的晚期 NSCLC 患者和所有无法接受铂类治疗的患者的一线治疗。

西米普利单抗

根据 EMPOWER-Lung 1 试验的结果，西米普利单抗成为第三个被批准作为晚期 NSCLC 患者一线治疗的 ICI 单药治疗，特别是 PD-L1 TPS ≥50% 的患者（表 1）。对于纳入该试验的 LUSC 患者，相对于化疗，OS 和 PFS 的 HR 均为 0.48（95% CI 分别为 0.30-0.77 和 0.34-0.67）。在中位随访 35 个月时，发现这种益处是持续的，OS 的 HR 为 0.51（95% CI 0.37-0.69），PFS 的 HR 为 0.44（95% CI 0.32-0.59）。鉴于这些令人鼓舞的结果，西米普利单抗于 2021 年获得 FDA 和 EMA 批准作为 PD-L1 TPS ≥50% 的晚期 NSCLC 患者的一线治疗。

总体而言，一线 ICI 单药治疗为晚期 LUSC 患者提供了显著益处，主要是 PD-L1 表达水平高（TC 或 TPS ≥50%）的患者。在获批的药物中，帕博利珠单抗和西米普利单抗可能是首选，因为其长期疗效已得到证实。然而，这些药物对 PD-L1 表达水平较低（TC 或 TPS ≥1%-49%）的 LUSC 患者的疗效仍不清楚。由于联合疗法在该患者群体中显示出明显的疗效，ICI 单药治疗可能仅考虑作为 PD-L1 TC 或 TPS ≥1%-49% 且无法耐受联合治疗的 LUSC 患者的一线治疗选择。

一线ICI联合治疗

迄今为止，根据关键试验的数据，已有 5 种含 ICI 的联合方案被批准作为晚期 LUSC 患者的一线治疗选择。这些研究包括 KEYNOTE-407、CheckMate 227、CheckMate 9LA、EMPOWER-Lung 3 和 POSEIDON（表 2）。

表2

帕博利珠单抗+化疗

2018 年，招募转移性 LUSC 患者的 KEYNOTE-407 试验报告了帕博利珠单抗联合化疗（卡铂加紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）作为一线治疗的有希望的结果，无论 PD-L1 表达如何。接受帕博利珠单抗联合化疗的患者的中位 OS 为 15.9 个月，而单纯化疗组为 11.3 个月（HR 0.64，95% CI，0.49-0.85；P <0.001），中位 PFS 为 6.4 个月vs 4.8 个月（HR 0.56，95% CI 0.45-0.70；P <0.001）。KEYNOTE-407 的5年随访数据进一步支持这种联合治疗的疗效，PFS（HR 0.62，95% CI 0.52-0.74）和 OS（HR 0.71，95% CI 0.59-0.85）显著改善。该方案分别于 2018 年和 2019 年获得 FDA 和 EMA 批准，成为首个获批用于晚期 LUSC 患者的联合疗法，无论 PD-L1 表达如何。尽管获得这些批准，但在 PD-L1 TPS <1% 的患者中，帕博利珠单抗联合化疗的 OS 在数值上较长，但无统计学意义（15.0 个月vs 11.0 个月，HR 0.83，95% CI 0.61-1.13）。OS 缺乏显著改善可能反映了该亚组的患者数量少（194 名患者）；因此，需要进一步的研究来确认联合治疗对这些患者的长期益处。

西米普利单抗+化疗

根据 EMPOWER-Lung 3 试验的数据，西米普利单抗联合化疗获批作为晚期 NSCLC 患者的一线治疗。在 LUSC 患者亚组中，西米普利单抗联合化疗组的中位 OS 为21.9 个月，单纯化疗组为 13.8 个月（HR 0.56，95% CI 0.37-0.84）。经过 2 年的随访，LUSC 患者继续获益。然而，不同 PD-L1 亚组的结局不同。只有 PD-L1 ≥1%-49% 亚组从加用西米普利单抗中取得显著获益，与化疗相比，中位 PFS 为 6.7 个月vs 4.2 个月（HR 0.55，95% CI 0.33-0.90），OS 为 23.2 个月vs 8.6 个月（HR 0.52，95% CI 0.29-0.92），而在 PD-L1 TPS ≥50% 或<1% 的亚组中，未观察到这些改善（表 2）。然而，由于接受西米普利单抗加化疗的各 PD-L1 亚组（54-81 名患者）的样本量小，该亚组分析的结果可能受到不受控制的混杂因素的影响。西米普利单抗联合化疗已被 FDA 和 EMA 批准作为晚期 NSCLC 患者的一线治疗，尽管具体的获批适应证有所不同。FDA 的批准无论 PD-L1 表达如何。相比之下，EMA 仅批准用于 PD-L1 TPS ≥1% 的患者。对于 LUSC 患者，西米普利单抗联合化疗似乎对 PD-L1 TPS ≥1%-49% 的患者特别有效。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗

2020 年 5 月，CheckMate 227 试验的数据导致 FDA 首次批准抗 PD-1 联合抗 CTLA4 ICI 联合方案作为 PD-L1 TC 评分为 ≥1% 的转移性 NSCLC 患者的一线治疗。在这种情况下，与含铂双药化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的 OS 显著较优（表 2）。然而，在制造商撤回批准申请后，EMA 未批准该联合方案。这是因为人用药品委员会认定，由于根据快速发展的科学证据对方案进行了多次修改，无法对该申请进行全面评估。在 LUSC 亚组中，在所有 PD-L1 亚组中，双重 ICI 方案相比化疗改善了中位 OS。重要的是，即使在 PD-L1 阴性 LUSC 患者（PD-L1 TC 评分 <1%）中，该方案也将 OS 从化疗组的 8.5 个月延长至 15.9 个月（HR 0.49，95% CI 0.30-0.79）。5年生存数据证实，在该 PD-L1 阴性 LUSC 亚组中，双重 ICI 带来持续获益（中位 OS 为 16.3 个月vs 8.5 个月；HR 0.52，95% CI 0.34-0.82）。尽管有这些积极结果，但由于样本量有限且采用事后分析，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗未被批准用于 PD-L1 阴性（TC 评分 <1%）的 NSCLC 患者。尽管如此，这种有希望的活性值得在 PD-L1 阴性 LUSC 患者中进一步研究这种组合，该联合方案有希望的疗效值得对PD - L1阴性的LUSC患者进一步研究，因为这些患者从抗PD -（L）1抗体单药治疗中获益往往有限。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗

根据 CheckMate 9LA 试验的数据，2020 年，FDA 和 EMA 批准纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合化疗用于转移性或复发性 NSCLC 患者，无论 PD-L1 表达如何。在该试验中，接受该方案的 LUSC 患者的中位 PFS 和 OS 均显著长于接受化疗的患者，无论 PD-L1 表达如何（表 2）。至少随访 47.9 个月时，这些改善的结局维持。具体而言，接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合化疗的 PD-L1 阳性 LUSC 患者（PD-L1 TC 评分 ≥1%）的中位 OS 为 14.2 个月，而接受化疗的患者为 10.5 个月（HR 0.70，95% CI 0.49-0.99）。重要的是，PD-L1 TC 评分 <1% 的患者的中位 OS 也有显著改善（15.3 个月vs 8.0 个月；HR 0.50，95% CI 0.30-0.83），再次提示在这些患者中，在抗 PD-1 抗体的基础上添加抗 CTLA4 抗体可能带来额外益处。

曲美木单抗+度伐利尤单抗+化疗

根据 POSEIDON 试验的数据，FDA 和 EMA 于 2022 年批准了抗 PD-L1 抗体度伐利尤单抗+抗 CTLA4 抗体曲美木单抗+化疗的联合方案作为晚期 NSCLC 患者的一线治疗。该试验包括度伐利尤单抗+曲美木单抗+化疗组、度伐利尤单抗+化疗组和仅化疗组。与仅化疗相比，三联方案显著改善了整个队列的 PFS 和 OS（表 2）。然而，对于 LUSC 患者，该方案未带来 PFS 或 OS 有意义的改善，无论 PD-L1 表达如何。类似地，尽管与仅化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗导致 PFS 显著改善，但在整个队列或 LUSC 亚组中均未观察到 OS 的显著改善。中位随访 5 年时，结果保持一致，LUSC 亚组的 HR 为 0.85（95% CI 0.65-1.10）。两项涉及相似数量LUSC患者（CheckMate 9LA试验中为113 vs 111，POSEIDON试验中度伐利尤单抗+曲美木单抗+化疗组vs仅化疗组为124 vs 122）且评估作用机制相似药物的类似试验，却得出了不同结果，这凸显了晚期LUSC患者治疗的复杂性，也表明仍迫切需要进一步研究来确定这些联合方案在这种情况下的疗效。

尽管 PD-L1 表达并不能始终预测所有患者的 ICI 获益情况，但对这些关键试验数据的详细亚组分析加强了 PD-L1 表达在指导晚期 LUSC 患者选择一线 ICI 方案方面的价值。对于 PD-L1 表达水平高（各种免疫组化测定为 ≥50%）的患者，帕博利珠单抗或西米普利单抗单药治疗是合理的初始治疗选择。此外，联合策略，例如帕博利珠单抗加化疗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗，在该组中也显示出出色的临床结局。在 PD-L1 表达水平中等（≥1%-49%）的患者中，帕博利珠单抗或西米普利单抗联合化疗提供了有意义的临床获益。对于 PD-L1 阴性肿瘤（PD-L1 <1%）患者，根据当前数据，纳武利尤单抗+伊匹木单抗±化疗可能比其他方案更有效。

悬而未决的问题

ICI 极大地改变了 LUSC 的治疗格局，为许多患有这种具有挑战性的恶性肿瘤的患者带来了希望。尽管取得了这些进展，但仍存在严峻的现实，只有一小部分患者从当前的方法中获得长期益处。关于基于 ICI 的方案的最佳使用，仍然存在几个问题。

选择最佳的一线 ICI 方案

目前晚期 LUSC 患者的一线 ICI 方案包括抗 PD-（L）1 抗体单药治疗，抗 PD（L）1 抗体联合化疗，或抗 PD-（L）1 抗体联合抗 CTLA4 抗体联合或不联合化疗（图 2）。抗 PD（L）1 抗体是所有一线治疗方案的主干；因此，关键问题集中在哪些患者会从添加化疗和/或抗 CTLA4 抗体中获益。我们热切期待旨在解决这个问题的前瞻性试验数据，尽管我们可以从荟萃分析、事后分析和真实世界研究中获得一些线索。

图2

化疗的作用

迄今为止，所有评估 ICIs 作为一线治疗的试验都使用化疗作为对照。因此，不存在 ICIs vs ICIs 加化疗的前瞻性头对头比较，所有可及证据都来自回顾性研究，例如荟萃分析或真实世界研究。

只有少数研究专门评估了化疗对 LUSC 患者的作用。一项对比抗PD -（L）1抗体联合化疗与抗PD -（L）1抗体单药治疗的荟萃分析表明，二者疗效水平相似，PFS 的 HR 为 0.91（95% CI 0.38-2.14），OS 的 HR 为 0.95（95% CI 0.70-1.28）。一项包括 >1600 名晚期 LUSC 患者的真实世界研究的数据证实了这些结论，揭示了接受抗 PD-（L）1 抗体联合化疗和抗 PD-（L）1 抗体单药治疗的患者的中位 OS 相似（10.6 个月vs 11.3 个月）。在亚组分析中，与仅使用抗 PD-（L）1 抗体相比，接受抗 PD-（L）1 抗体联合化疗时，脑转移患者的中位 OS（6.7 个月 vs 2.9 个月）和 12 个月 OS 率显著较优（32.1% vs 19.8%）。此外，在 65-75 岁的患者中，联合治疗导致中位 OS（14.5 个月vs 12.5 个月）和 12 个月 OS 率（55.3% vs 51.5%）改善。相反，在 >75 岁的患者中，抗 PD-（L）1 抗体单药治疗的中位 OS（11.1 个月vs 9.3 个月）和 12 个月 OS 率（46.2% vs 37.5%）较优。另一项回顾性分析表明，与抗 PD-（L）1 单药治疗相比，接受抗 PD-（L）1 抗体联合化疗的晚期 LUSC 患者的 OS 改善在数值上更长，但在统计学上差异不显著（中位 OS 18.3 个月vs 13.8 个月，HR 0.79，95% CI 0.57-1.09）。

更多的研究评估了抗 PD-（L）1 抗体联合化疗与抗 PD（L）1 抗体单药治疗在晚期 NSCLC 患者中的疗效，包括 LUSC 患者亚组。一般来说，在考虑化疗时，年龄仍然是一个关键因素。来自两项真实世界研究的数据显示，在 ≥75 岁的患者中，与单一疗法相比，抗 PD（L）1 抗体与化疗相结合的方案未改善 OS，同时还增加了 ≥ 3 级免疫相关不良事件的发生率。一项包括八项随机试验数据的荟萃分析表明，晚期 NSCLC 女性患者从抗 PD-（L）1 抗体联合化疗中的获益显著高于男性患者（HR 1.56，95% CI 1.21-2.01）。此外，来自真实世界研究的数据表明，抗 PD-（L）1 抗体与化疗相结合可能降低早期疾病进展的风险，但不影响长期结局。

值得注意的是，在晚期 NSCLC 患者中，PD-L1 水平似乎对预测抗 PD-（L）1 抗体联合化疗或抗 PD-（L）1 抗体单一疗法获益的可能性具有重要意义。两项荟萃分析的数据提示，在 PD-L1 TPS ≥50% 的患者中，与接受抗 PD-（L）1 抗体单一疗法的患者相比，抗 PD-（L）1 抗体联合化疗导致 PFS 显著改善。然而，在同一队列中，这种方法并没有显著改善 OS（HR 0.80，95% CI 0.36-1.79），3-4 级 TRAEs 的发生率增加了两倍多。相反，在对 PD-L1 表达 ≥1%-49% 的患者的汇总分析中，与接受单一疗法的患者相比，接受抗 PD-（L）1 抗体联合化疗的患者的 PFS 和 OS 均显著较优。值得注意的是，对于从不吸烟者，抗 PD-（L）1 抗体联合化疗的OS 和 PFS 均显著较优，无论 PD-L1 水平如何。

总之，在各项研究中，抗 PD-（L）1 抗体与化疗相结合的方案一致显示客观缓解率较高，但 TRAEs 的发生率也更高。抗 PD（L）1 抗体联合化疗改善 PFS，无论 PD-L1 表达水平如何，而 OS 的显著改善似乎仅限于 PD-L1 表达水平中等（≥1%-49%）的患者。在 LUSC 患者中，抗 PD-（L）1 抗体联合化疗方案可能更适用于年龄较低患者（<75 岁）、从不吸烟者、肿瘤 PD-L1 表达 <50% 的患者或需要快速缩小肿瘤的高疾病和/或症状负荷的患者。另一方面，抗 PD-（L）1 抗体单药治疗可能更适合年龄较大患者（≥75 岁）、PD-L1 水平高（≥50%）的重度吸烟者以及疾病或症状负荷有限的患者。这些观察结果需要通过正在进行的前瞻性试验和/或未来的大型队列真实世界研究来确认。

抗CTLA4抗体的作用

几种含抗 CTLA4 抗体的方案被批准用于晚期 NSCLC 患者的一线治疗。然而，由于额外的 TRAEs 风险和患者选择的不确定性，这些药物的使用受到限制。伊匹木单抗（+纳武利尤单抗±化疗）和曲美木单抗（+度伐利尤单抗+化疗）的 OS 显著优于化疗。重要的是，在 CheckMate 227 第 2 部分或POSEIDON中，不含抗 CTLA4 抗体（伊匹木单抗或曲美木单抗）的方案均未显示出优于仅化疗的显著益处，提示抗 CTLA4 抗体的额外益处，至少对于某些患者亚群。

那么一个关键问题出现了：是否应该将抗 CTLA4 抗体纳入晚期 LUSC 患者的治疗方案中？可以从两项临床试验中收集见解：CheckMate 026（纳武利尤单抗vs化疗）和 CheckMate 227（纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs化疗）。在 CheckMate 026 中，对于 LUSC 患者，纳武利尤单抗的 OS 没有显著优于化疗，即使 PD-L1 TC 评分 ≥50% 的患者也是如此。相反，在 CheckMate 227 中，在纳武利尤单抗中加入伊匹木单抗导致 LUSC 亚组的 OS 显著改善，无论 PD-L1 表达如何，包括 PD-L1 阴性（<1%）肿瘤患者（表 2），并且这种改善在长期随访中保持不变。这些令人鼓舞的结果证明了抗 CTLA4 抗体对 LUSC 患者的价值，尤其是对于 PD-L1 阴性（<1%）肿瘤患者。

然而，尽管没有直接的统计学比较，但在 POSEIDON 试验中，在度伐利尤单抗联合化疗中加入抗 CTLA4 抗体曲美木单抗并未改善 LUSC 患者的 PFS 或 OS。值得注意的是，与 CheckMate 研究类似，在一项包括 LUSC 和非鳞状 NSCLC 患者的亚组分析中，PD-L1 TC 评分 <1% 的患者在加用曲美木单抗后，有一定临床获益的证据。一项 III 期试验比较了帕博利珠单抗+化疗vs伊匹木单抗+纳武利尤单抗+化疗作为初治晚期 NSCLC 患者的一线治疗，接受伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗的患者中位 PFS 或 OS 没有显著改善，≥3 级非血液学毒性的发生率更高（69% vs 50%），伊匹木单抗+纳武利尤单抗+化疗中 7% 的患者发生治疗相关死亡，导致该试验提前终止。

总之，抗 CTLA4 抗体+抗 PD-（L）1 抗体±化疗联合方案对晚期 LUSC 患者的疗效仍不清楚。需要未来的研究来确立可靠的预测性生物标志物，从而能够更精确地识别可能从加用抗 CTLA4 抗体中获益的患者。例如，数据表明，携带 KEAP1 和/或 STK11 突变的 NSCLC 患者更有可能从抗 CTLA4 抗体+抗 PD-（L）1 抗体+化疗中获益，导致正在进行的 IIIb 期 TRITON 试验旨在明确解决这个问题。

开发有效的生物标志物

识别并验证能够精准定制治疗策略的生物标志物，对于精准肿瘤学的实施至关重要。目前涉及 LUSC 患者的研究集中在确定哪些患者最有可能从抗 PD-（L）1 抗体单药治疗vs含 CTLA4 抗体和/或化疗的联合方案中获益。传统的临床和病理特征，包括年龄、性别、吸烟状况、PD-L1 表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）和 IFNγ 基因表达特征显示出作用，尽管存在某些重要的局限性。

PD-L1 表达对 ICI 疗效的影响已在其他文献中得到详细描述。高 PD-L1 表达通常与 ICI 疗效较好相关；然而，一部分 PD-L1 阴性癌症患者（定义为在各种检测中肿瘤细胞 PD-L1 表达 <1%）仍然可以从这些药物中获益，提示 PD-L1 不是一个强大或唯一的预测生物标志物。此外，PD-L1 表达可能不统一，会受到肿瘤内空间和时间异质性的影响，这进一步增加了该生物标志物效用的复杂性。因此，迫切需要可靠的特异性预测性生物标志物，来指导 LUSC 患者 ICIs 的最佳使用。

TMB 是另一种预测 ICIs 获益的生物标志物，已在包括 LUSC 在内的许多实体瘤类型中进行了广泛研究。高 TMB（通常定义为≥10 个突变每兆碱基）提示存在大量可能被患者免疫系统识别的新抗原，并且通常与更高水平的 ICI 获益相关。然而，TMB 作为 LUSC 患者 ICIs 获益的预测标志物的作用仍不确定。尽管 LUSC 通常具有较高的 TMB，但 LUSC 患者的临床结局通常不如非鳞癌患者。这些发现强调了与 LUSC 患者治疗相关的挑战，以及 TMB 作为这些患者 ICIs 获益的可靠预测生物标志物的局限性。相比之下，在治疗期间的多个时间点测量基于血液的 TMB，并重复测量以监测 TMB 动力学，可能会更准确地预测 ICIs 获益。此外，当将化疗加入治疗方案时，TMB 与 ICI 获益之间的关系变得更加不明确。重要的是，使用不同检测平台测量 TMB 的复杂性和可变性对数据解读和临床效用提出了相当大的挑战。协调统一相关工作对于完善 TMB 中哪些突变与 TMB 评估最相关以及定义不同平台"高"vs"低" TMB 标准至关重要，这将有助于TMB作为预测生物标志物在临床上更广泛地应用。

有趣的是，被归类为高 TMB 的患者与高 PD-L1 表达的患者之间重叠很小，同时具有高TMB和高PD -L1表达的患者最有可能从 ICIs 中获益。此外，一项研究比较了早期 LUSC 患者的 PD-L1、TMB 和 IFNγ 特征，发现这些分子特征之间的重叠很小，进一步提示这些生物标志物彼此独立。这些发现强调了驱动抗肿瘤免疫的复杂分子机制和对ICIs治疗反应的差异性。

除了传统的生物标志物外，研究新的分子标志物，例如 HLA 表达或异质性、T 细胞受体库、免疫特征以及 KEAP1 和 STK11 基因变异，可能为肿瘤生物学和/或抗肿瘤免疫提供更细致的见解。同时，免疫图谱的复杂性、与免疫反应相关的特定因素以及 ICI 的潜在益处强调了多组学方法的必要性。然而，对于晚期癌症患者，由于组织样本的可及性有限，采用这种方法可能具有挑战性。替代策略，例如由人工智能增强分析方法支持的放射组学和基于数字病理学的"病理组学"，正成为综合生物标志物开发的有前途的工具。

"组织仍然是个问题"，与此同时，涉及液体活检方法的生物标志物研究受到越来越多关注，并越来越多地与组织样本评估一起进行。除了循环肿瘤 DNA 基因检测外，外周血蛋白标志物，如可溶性 PD-L1和各种市售蛋白标志物panel，也得到探索，并正被纳入临床实践。例如，一项评估此类检测的多中心观察性试验表明，在抗 PD-（L）1 抗体中加入化疗可能会为 PD-L1 评分高但 PROphet 评分低（包括治疗前血浆样本中检测到的 388 种蛋白质水平）的患者提供额外的益处。此外，据报道，来自同一家公司的另一家血浆蛋白质组学panel能够识别免疫相关不良事件高风险患者。

很多研究致力于开发和实施新技术以及由人工智能提供支持的先进计算管道，用于分子和免疫细胞分析。尽管如此，各种肿瘤组织学之间的生物学差异的影响仍未得到充分探索。特别是，考虑到 LUSC 和非鳞状 NSCLC 之间的生物学差异，未来的生物标志物开发策略可以通过专门关注LUSC患者群体，来提高检测的预测准确性，以指导 LUSC 患者使用 ICI。

治疗持续时间

从毒性和经济角度来看，ICI 治疗的最佳持续时间是精准肿瘤学的另一个关键问题。迄今为止，尚无探索 LUSC 患者 ICIs 治疗最佳持续时间 III 期试验的数据。探索性分析和回顾性研究提供了相互矛盾的结果。CheckMate 153 试验评估了经治晚期 NSCLC患者接受持续 vs 1 年固定时间的纳武利尤单抗治疗（疾病进展时可选择再次治疗）。该试验发现，与 1 年时停止治疗相比，超过 1 年后继续使用纳武利尤单抗可改善中位 PFS（24.7 个月 vs 9.4 个月，HR 0.56，95% CI 0.37-0.84）和 OS（未达到 vs 28.8 个月；HR 0.62，95% CI 0.42-0.92）。然而，一项回顾性研究发现，在具有相似特征的患者中，接受任何 ICI 治疗 2 年的患者与无限期继续治疗的患者在中位 OS 上没有显著差异。目前的指南基于评估固定治疗持续时间（通常为 2 年）的相关临床试验。正在进行的研究正在探索使用液体活检进行微小残留病评估，以确定每位患者的最佳 ICI 持续时间（NCT04585490、NCT05460195）。此外，对基线抗肿瘤免疫（如PROphet评分或肿瘤反应性记忆T细胞的存在）进行基于血液的纵向治疗期评估，也能为治疗决策提供有价值的信息。此类方法可能有助于对个体患者的反应进行更动态的评估，从而为最合适的治疗策略（停止或升级）提供信息，也可能优化成本效益比。

LUSC的分子生物学

尽管 TMB 更高，TP53 突变发生率更高，重度吸烟者的比例更高，所有这些都通常与 ICIs 疗效更好相关，但与非鳞癌患者相比，LUSC 患者往往不太可能从 ICIs 中获得持久的临床益处。这种不一致的部分原因是患者相关因素，例如诊断时年龄较大和合并症负荷更高。潜在的肿瘤生物学也可能起着关键作用。

某些基因组特征可能是这些较差临床结局的原因。例如，已知 LUSC 携带显著更高水平的染色体拷贝数改变，在各种癌症类型中，这与免疫学上"冷"肿瘤免疫微环境（TIME）和对 ICI 反应较差有关。编码 KEAP1-NRF2 通路成员的基因改变在 LUSCs 中也普遍存在，该通路是细胞防御氧化和亲电应激的关键调节因子。该通路的失调会影响免疫介导的癌细胞杀伤的多个步骤，包括下调抗原呈递机制的成分、募集抑制性免疫细胞和降低细胞毒性活性氧的水平，从而损害抗肿瘤免疫并降低对 ICI 的反应性。NFE2L2 和 KEAP1 突变在 LUSC 患者中并不少见，频率分别约为 19% 和 12%。靶向 KEAP1-NRF2 信号通路，例如，使用口服谷氨酰胺酶抑制剂，目前正作为增强 ICIs 疗效的方法在临床试验中评估。

尽管下一代测序（NGS）尚未成为 LUSC 患者临床检查的常规组成部分，但很多研究利用这项技术来更深入地了解这种 NSCLC 亚型的分子图谱。在这方面的例子包括欧洲胸部肿瘤学平台 Lungscape 项目，分析了 888 名 LUSC 患者的手术标本，以及多机构 Lung-MAP 研究，对 1672 名晚期 LUSC 患者样本进行了 313 个癌症基因NGS测序。在 Lung-MAP 研究中，共识别了 36677 个变异，高频突变基因包括 TP53（90%）、LRP1B（41.4%）、KMT2D（35.6%）、CDKN2A（26.8%）和 FAT3（25.8%）。其中许多基因与 LUSC 发生发展有关，因此具有作为生物标志物和/或治疗靶点的潜力。例如，编码组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶 2D 的 KMT2D（也称为 MLL2）是 LUSC 发生的关键调节因子，在大约三分之一的肿瘤中发生突变。KMT2D 突变与对 ICIs 反应较好有关。一项泛癌研究显示，KMT2D 突变癌症患者经 ICIs 治疗，中位 OS 显著长于野生型患者。而未接受 ICIs 治疗时，这些患者的 OS 比 KMT2D 野生型患者差，提示 KMT2D 突变可能是 ICIs 获益的预测生物标志物。另一项研究表明，在结直肠癌患者中，KMT2D 功能缺失突变与对 ICI 反应较好有关。然而，这种效应背后的机制仍不清楚。值得注意的是，KMT2D 改变的肿瘤由于受体样蛋白酪氨酸磷酸酶（如受体型酪氨酸蛋白磷酸酶 T（PTPRT））和 cGAS-STING 信号传导的差异调节，具有更高的 TMB、更高的干扰素水平和增强的 CD8+ T 细胞浸润（图 3）。然而，在头颈部鳞状细胞癌小鼠模型中敲低 KMT2D 会导致免疫冷 TIME，其特征是产生 IFNγ 的效应 T 细胞减少和 T 细胞耗竭增加。这些观察突出了 KMT2D 在塑造 TIME 中的复杂作用。鉴于 LUSC 患者中 KMT2D 突变的高发生率，有必要进一步研究这些改变对 TIME 的影响以及从 ICIs 中获益的可能性。

图3

未来方向

引入 ICIs 后，晚期 LUSC 患者的管理取得了相当大的进展。然而，这些药物对许多患者来说益处不大，还有很大的改进空间。由于复杂的基因组组成以及我们对致癌信号通路之间相互作用的理解有限，这种肺癌亚型的药物开发具有挑战性。

与 LUAD 不同，旨在确定 LUSC 患者可靶向驱动基因改变的研究大多没有成功。例如，II 期 LUNG-MAP S1400 试验在经治 LUSC 患者中探索了各种靶向治疗，结果显示客观缓解率仅为 7%。新的治疗方法，主要集中在促进和/或恢复抗肿瘤免疫，正在不断探索，包括开发靶向 PD-（L）1 的下一代药物以及靶向其他免疫检查点（如 TIGIT 和 LAG3）的药物，双特异性抗体，ICI 与抗血管生成药物和/或表观遗传调节剂联合治疗，抗体-药物偶联物，个性化治疗性癌症疫苗和过继细胞疗法。

靶向TIGIT的疗法，单克隆抗体（如 tiragolumab）联合抗 PD-（L）1 抗体或双特异性抗体（rilvegostomig），正在多种组织学亚型中进行探索，截至目前，尚未有研究表明晚期 LUSC 患者与其他 NSCLC 患者在疗效上存在特异性差异。几项评估不同 TIGIT-PD-（L）1 联合策略的 III 期试验正在进行或已经完成，尽管结果为阴性。

值得注意的是，抗 CTLA4 抗体（如曲美木单抗和伊匹木单抗）在 LUSC 和非鳞状 NSCLC 中均显示出疗效，PD-L1 阴性肿瘤患者的获益程度不同。下一代抗 CTLA4 单克隆或双特异性抗体，如 volrustomig，其联合或不联合化疗正被评估作为 LUSC 或非鳞状 NSCLC 患者的一线治疗（NCT05984277）。到目前为止，尚未观察到 LUSC 和其他 NSCLC 亚型之间的疗效存在显著差异。

由于严重且可能致命的出血相关不良事件的风险较高，评估 VEGF 靶向药物的临床试验通常排除 LUSC 患者。尽管如此，HARMONi-2 试验显示，在 PD-L1 TPS ≥ 1% 的各种组织学的晚期 NSCLCs 患者的一线治疗中，与帕博利珠单抗相比，靶向 PD-1 和 VEGF 的双特异性抗体依沃西单抗在中位 PFS 方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善（11.1 个月vs 5.8 个月；HR 0.51，95% CI 0.38-0.69；P <0.0001）。重要的是，与既往用于 LUSC 患者的 VEGF 靶向药物不同，依沃西单抗具有可控的毒性特征，出血风险没有显著增加，从而解决了以往这类患者使用抗血管生成药物的担忧。依沃西单抗优于其他 VEGF 靶向疗法的安全性的潜在机制尚未确定，尽管它们可能与该抗体的双特异性设计和较短的半衰期有关。一项全球 III 期试验正在探索依沃西单抗联合化疗用于 LUSC 患者（HARMONi-3，NCT05899608），另一项计划中的 III 期试验旨在评估依沃西单抗单药治疗 PD-L1 高表达（TPS >50%）的任何组织学（包括 LUSC）的晚期 NSCLC（计划在 HARMONi-7 中）。重要的是，这两项试验都使用帕博利珠单抗联合或不联合化疗作为对照。如果成功，这些试验可能会为 LUSC 以及更普遍的 NSCLC 治疗提供重要进展。一项不区分 NSCLC 组织学亚型的 Ib-IIa 期试验正在探索另一种抗 PDL1 × VEGFA 双特异性抗体 BNT327/PM8002。最后，正在等待一项实用 III 期试验的数据，该试验比较了帕博利珠单抗联合抗 VEGFR2 抗体雷莫芦单抗vs化疗在任何组织学的 IV 期 NSCLC 患者中作为二线治疗的疗效（NCT05633602）。

表观遗传改变可能在LUSC的发生和/或进展中起重要作用。然而，尽管基于表观遗传学的疗法最初有希望，但它们尚未在 LUSC 患者或非鳞状NSCLC患者中显示出有意义的临床益处。将靶向表观遗传改变的药物与 ICI 相结合以试图提高后者疗效的试验也产生了令人失望的结果。与表观遗传药物的情况类似，在一项纳入 LUSC 患者的 III 期试验中，多聚 ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利与帕博利珠单抗联合使用作为维持治疗时，相比帕博利珠单抗单药治疗，未能改善结局，无论 BRCA1/2 突变状态如何。然而，在一项 PARP 抑制剂尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗晚期 NSCLC 患者（包括 LUSC）的 II 期试验取得有希望的数据后，III 期 ZEAL-1L 试验（NCT04475939）目前正在探索对于 IIIA-IIIB 期 LUSC 或非鳞状 NSCLC 患者，在帕博利珠单抗维持治疗中加入尼拉帕例能否提高疗效。

过继细胞转移疗法，如嵌合抗原受体 T 细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），在晚期 NSCLC 患者中也显示出潜力，尽管这些疗法需要进一步优化，并且通常在小众试验和某些专业中心以及多种 NSCLC 组织学中进行研究。一项评估转移性 NSCLC 患者 TILs 的 II 期试验（NCT04614103）在全球范围内开放招募，包括 LUSC 患者。

其他双特异性抗体，如 TIM3 × PD-1 双特异性抗体 sabestomig，以及几种个性化治疗性癌症疫苗（NCT05557591，NCT06472245），对于各 NSCLC 亚型是令人兴奋的新型治疗药物。类似地，到目前为止，这些策略并非专门针对LUSC患者尚未满足的需求而开发。事实上，一些试验的数据显示，LUSC 亚组的疗效较低，例如对 relatlimab 联合纳武利尤单抗或 datopotamab deruxtecan的反应，导致 LUSC 患者被排除在几项新型免疫疗法 III 期试验（NCT06561386、NCT05555732、NCT06357533、NCT05215340 和 NCT05687266）之外。值得注意的是，靶向 TROP2 的抗体-药物偶联物的开发，例如戈沙妥珠单抗和芦康沙妥珠单抗，联合 ICI 联合或不联合化疗，在不同组织学中的疗效未显示出显著差异，这些联合方案正与 ICIs 一起在大队列 Ⅲ 期试验中进行探索（NCT06170788、NCT05186974、NCT05609968）。

除了新的治疗药物外，个性化免疫分析技术的开发，例如全面的免疫细胞表型分析和功能评估、关键免疫检查点分子表达的评估、TIL 分析以及细胞因子或趋化因子分析，都可能促进我们对 ICI 耐药性的理解，并有助于更精准地为个体患者选择最合适的免疫疗法.

此外，随着治疗格局的迅速演变，尤其是新辅助或围手术期 ICI 的应用，越来越多的患者在 ICI 治疗期间或之后疾病复发，可能具有独特的耐药机制，仍需进一步的治疗方案。这些机制可能对后续治疗的有效性构成重大挑战，突出了需要更好地监测和了解治疗过程中肿瘤和 TIME 的生物学演变。

总体而言，通过稳健的临床前研究、生物标志物研究和精心设计的临床试验来解决这些关键问题，免疫肿瘤学领域将继续发展，并有可能为 LUSC 患者，这种特别具有挑战性的 NSCLC 形式提供更加个性化和有效的治疗选择。

总 结

免疫疗法深刻地改变了晚期 LUSC 的治疗格局。与传统化疗相比，ICIs（例如抗 PD-（L）1 抗体）的引入提高了生存率。然而，尽管取得了这些进展，但在几个方面仍然存在悬而未决的问题和重要挑战，包括可及生物标志物的可靠性、为每位患者选择最佳治疗方案以及最有效的治疗持续时间。对肿瘤生物学更深入的理解以及新型基因组和分子检测使用的增加识别了几个潜在的治疗靶点，包括 NFE2L2、KEAP1 和 KMT2D，所有这些都值得进一步研究。除了很多评估各种 ICI 加免疫刺激剂的试验外，下一代 ICI、双特异性抗体、个性化癌症疫苗和过继细胞转移疗法也正在探索中，结果备受期待。通过创新的临床试验以及基础和转化研究来解决这些悬而未决的问题，对于充分实现免疫疗法的潜力并推进 LUSC 患者的个性化治疗策略至关重要。

参考文献：

Wang, Y., Safi, M., Hirsch, F.R. et al. Immunotherapy for advanced-stage squamous cell lung cancer: the state of the art and outstanding questions. Nat Rev Clin Oncol (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00979-8