4岁女童诊断为NF-1相关膀胱神经节细胞瘤，获益曲美替尼

本文介绍了一名患有1型神经纤维瘤病相关、不可切除、有症状的膀胱神经节细胞瘤的 4 岁女童的临床病程。最初尝试使用雷帕霉素治疗，但无反应，随后对MEK抑制剂曲美替尼产生反应，10 个月临床和影像学检查均有改善。本报告拓宽了MEK抑制剂在与MAPK通路相关的疾病中的治疗范围。

背 景

神经节细胞瘤是一种源自神经嵴细胞的低度恶性肿瘤，可散发或与癌症易感综合征有关，包括神经纤维瘤病1型（NF-1）、多发性内分泌腺瘤病2B型、Cowden综合征和Costello综合征。这些肿瘤很少源自膀胱，表现为下尿路症状和血尿。迄今为止，仅报告了 15 例此类病例，包括 3 例与NF-1相关的病例，其中大多数仅接受手术治疗。本文描述了一名患有不可切除的NF-1相关膀胱神经节细胞瘤的患者，该患者对丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂曲美替尼有治疗反应。

病 例

患童女，4 岁，自新生儿期以来就出现多发性牛奶咖啡斑。患童没有神经纤维瘤病或多发性牛奶咖啡斑的家族史。研究人员为患童父母安排了临床遗传学评估，但并未参加。3 岁时，患者出现夜尿症，每日排尿超过 12 次，并频繁排便。体格检查发现，儿童躯干和背部多发性牛奶咖啡斑，下躯干有一个 4×3 cm的先天性色素沉着痣（图1），腹部检查可触及盆腔肿块。增强CT显示膀胱后壁有一个 5.0×2.7×8.7 cm的不均匀且轻度增强的肿块。肿块为多囊性结构，累及膀胱三角区，远端输尿管及后尿道均与肿块紧密相连。头颅核磁共振（MRI）除双侧上颌窦黏膜轻度增厚外，未见异常。肿瘤标志物甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素β及尿儿茶酚胺未升高。骨髓检查未见异常浸润。抽血进行外显子组测序，发现NF1基因杂合有害变异[c.499_502del p.(Cys167Glnfs*10)]，确诊为NF-1。

▲图1 临床照片显示，躯干上有多处咖啡牛奶斑，躯干下部有先天性黑素细胞痣

为了获得组织学诊断，进行了膀胱镜检查，显示后壁有一个大的红色生长物，有囊性区域，涉及右尿道口和膀胱三角。进行了穿刺活检但未能确诊，仅获得浅表尿路上皮和下层组织。在超声引导下对肿瘤进行了穿刺活检，取出了 9 个活检样本，病理显示胶原基质中主要是施万氏梭形细胞增生（图2A）。成熟神经节细胞散在聚集，与成熟的神经母细胞有关（图2B）。免疫染色证实施万氏基质对S100有强烈而弥漫的反应，而神经节细胞和成熟的神经母细胞对突触蛋白和神经母细胞标志物PhoxB2呈阳性（图2C）。病理诊断为神经节细胞瘤，一种成熟亚型。

▲图2 穿刺活检样本的组织病理学

由于肿瘤侵犯膀胱三角区，研究人员认为预先计划的肿瘤切除手术范围过大。由于患者在获得NF-1基因确认之前出现了严重的泌尿和肠道症状，因此患者首先开始使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂雷帕霉素，这是基于体外研究表明mTOR抑制剂治疗神经节细胞瘤有反应。尽管如此，尽管使用了雷帕霉素，患者仍有持续的症状。在开始使用雷帕霉素 6 个月后进行的骨盆随访MRI（图3A、C）也显示后膀胱肿瘤主要体积（50.3×42.8×18.8 mm）轻微增加。肿瘤向膀胱三角区延伸 24.0 mm。患者被诊断为NF-1，在接受 6 个月的雷帕霉素治疗后，改用曲美替尼，剂量为每日 0.5 mg（0.03 mg/kg/天）。在接受曲美替尼治疗约 2 个月后，患者的夜尿症得到改善，排便习惯恢复正常。骨盆MRI检查显示肿瘤逐渐缩小。患者最近一次MRI检查是在开始服用曲美替尼 10 个月后进行的，显示肿瘤范围间歇性减少，左侧受累较少（图3B、D，大小：48.0×31.0×11.9 mm）。三角区延伸也缩小至 22.5 mm。在最近的随访中，经过 15 个月的曲美替尼治疗后，患者的尿频问题得到解决，排便功能恢复正常。曲美替尼的副作用，即皮肤干燥和脱发，是可以忍受的。体格检查未发现可触及的盆腔肿块，咖啡牛奶斑颜色也变淡，而黑色素细胞痣的大小和色素沉着保持不变。

▲图3 治疗前（A）与治疗后（B）MRI显示，神经节细胞瘤实体成分的厚度从 18.8 mm减少到 11.9 mm

讨 论

神经节细胞瘤是一种良性肿瘤，生长缓慢，恶性潜能低。Noh等人回顾性分析了 328 例腹膜后、腹腔内和盆腔神经节细胞瘤，报告称在平均 1.9 年的随访期内，只有 3 例（1.9%）发生了恶性转化。神经节细胞瘤的主要治疗方法通常是手术。然而，在本文病例中，肿瘤与后尿道相邻，术后尿失禁的风险和复杂重建超过了潜在的治疗获益。系统治疗（如MEK抑制）成为最可行的治疗方法。

NF1基因编码神经纤维蛋白，其功能是RAS蛋白的负调节剂。NF1突变导致RAS/MAPK通路异常激活，而该通路是NF-1相关良性和恶性肿瘤发生的关键。MEK1/2抑制剂（如司美替尼和曲美替尼）反过来可减轻RAS/MAPK信号传导引起的细胞异常增殖。具体来说，MEK抑制剂已成为FDA批准用于治疗NF-1相关疾病的首选药物。

最近的研究证实了MEK抑制剂在治疗NF-1相关丛状神经纤维瘤和视神经胶质瘤方面的疗效。然而，人们对其对罕见的NF-1相关肿瘤（如源自交感神经系统的肿瘤）的作用知之甚少。这是首例报道的NF-1相关神经节细胞瘤对MEK抑制剂曲美替尼有临床和影像学反应的病例。有趣的是，本文患者的咖啡牛奶斑（源自黑色素细胞）在开始使用曲美替尼后变得更淡。这可能反映出，与源自神经嵴谱系的其他细胞类型一样，曲美替尼也调节黑色素细胞的细胞生长和功能。

本病例报告介绍了一例NF-1相关膀胱神经节细胞瘤，该病例显示开始使用曲美替尼后肿瘤大小暂时缩小，尿路和肠道症状消失。本文病例为在NF-1背景下使用靶向MAPK通路的疗法增加了新的认识，扩大了MEK抑制在这些患者中的适用性。

参考文献：Chan MCY, Fung KKF, Ng WF, Luk HM, Ku DTL, Liu APY. Case report: Treatment response of NF-1-associated bladder ganglioneuroma to trametinib. Front Oncol. 2024 Jul 12;14:1433073. doi: 10.3389/fonc.2024.1433073. PMID: 39070150; PMCID: PMC11272527.

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