TCR-T在血液系统恶性肿瘤治疗的临床试验、挑战和变化

工程表达抗原特异性TCR的T细胞是针对血液系统恶性肿瘤患者的一种有前景的免疫治疗方法。与CAR-T一样，TCR-T也是具有明确特异性和组成的细胞产品。与CAR-T不同的是，利用天然TCR信号机制的敏感性，TCR-T能够识别来自细胞内和细胞表面的蛋白靶标。目前，针对不同血液系统恶性肿瘤中多种抗原的TCR-T正在早期临床试验中，还有更多处于临床前开发阶段。这里，Fred Hutchinson癌症中心和华盛顿大学，介绍了针对血液恶性肿瘤的早期TCR-T临床试验的结果，回顾了该领域面临的挑战，包括确定最佳靶点、促进CD4+细胞对CD8+ T细胞的帮助以及克服肿瘤诱导的抑制；同时突出了近期为克服这些挑战而进行的创新。未来，TCR-T在血液恶性肿瘤方面的潜力将在后期临床试验和临床应用批准中得到验证。改进的抗原发现方法将有助于构建广泛适用的TCR-T。合理设计修饰TCR-T，包括辅助受体的整合和基因编辑，将增强TCR-T的功能。结合TCR和CAR特征的新混合受体将进入临床。

T细胞可以通过基因改造表达细胞表面受体，将其重定向到特定的抗原靶点，从而能够施用具有明确组成和特异性的细胞产品。迄今为止，T细胞工程主要涉及使用病毒载体引入受体和其他元素，但也可以利用基因编辑来修改基因，以增强T细胞在不利肿瘤微环境中的功能和持久性。引入由胞外配体结合域与CD3ζ链及至少一个共刺激域相连组成的CAR，可以生成识别细胞表面分子的CAR-T。T细胞还可以通过基因改造表达天然抗原特异性TCR的α链和β链。

几种特征使TCR-T与CAR-T区分开来（表1）。TCR表位是由肽和HLA分子组成的复合物，呈现在细胞表面。因此，每个TCR-T都有特定的HLA限制性，仅适用于基因型为该HLA阳性的个体。然而，TCR-T可以识别来自细胞内以及细胞表面蛋白的肽，因此不像CAR-T细胞那样受限于细胞表面分子靶标。

表1 CAR-T和TCR-T特征的比较

TCR-T在生物物理特性和信号传导特性上与CAR-T有所不同。TCR的结合亲和力相比于大多数CAR要低。然而，TCR-T比CAR-T敏感10到100倍，部分原因是TCR-T利用了传统的免疫突触（IS），激活CD3δ、ε和γ以及CD3ζ，使得每个TCR有10个免疫受体酪氨酸激活基序（ITAMs）参与信号转导，而每个CAR只有3个ITAMs参与信号转导。CD3δ、ε和γ以及TCR衔接蛋白，活化T细胞连接蛋白（LAT），在TCR激活时被更有效地磷酸化。TCR-T还具有较慢的IS脱离率、较慢的效应功能，并且保持较早期的分化表型，抑制分子表达较少，有利于过继转移的TCR-T的持续存在。

一个重要的TCR-T考虑因素是内源性和转基因TCR链之间可能发生的错误配对，从而产生不需要的特异性。通过优化TCR转基因的密码子以最大化表达，并对转基因α和β链进行Cys修饰以增强配对，可以防止错误配对。现在可以使用基因编辑技术在引入转基因TCR之前精确删除内源性TCR α和β链。

一旦找到合适的TCR并开发出转基因构建体，不同TCR-T产品的生产通常遵循类似的流程（图1）：首先，通过白细胞分离术从患者收集PBMC，用于自体TCR-T，或从HCT供者收集，用于异基因TCR-T，以便在HCT后使用。然后，在GMP条件下，从PBMC中富集T细胞，具体使用的亚群取决于产品和临床背景（例如，去除CD45RA+细胞以消除初始T细胞，从而防止异基因产品制造过程中的移植物抗宿主病）。接下来，刺激T细胞，并引入编码TCR的转基因构建体，最常用的方法是病毒转导，尽管基于转座子的技术等非病毒TCR转移方法也在评估中。表达转基因TCR的T细胞被进一步富集，随后扩增，并进行包括无菌性、活力、身份验证以及可能的功能测试在内的质量检查，然后输注给患者。此外，如内源性TCR链的删除等T细胞的额外修饰可以整合到这一流程中。

图1 TCR-T制造的一般工作流程示意图。

TCR-T在实体瘤中的临床试验

TCR-T的潜力在2006年首次公布的临床试验中得以展现，该试验针对转移性黑色素瘤，使用了自体TCR-T靶向与黑色素瘤相关的抗原MART-1。此后，随着超过150项TCR-T临床试验的启动，这一技术的经验逐渐积累。在众多实体瘤TCR-T试验中，NY-ESO-1是一个被广泛靶向的抗原，由CTAG1B编码。NY-ESO-1是一种CTA，正常情况下在人生殖组织中表达，但在多种肿瘤类型的癌细胞中异常表达。虽然已经鉴定出CD8+（HLA I限制）和CD4+ T细胞（HLA II限制）识别的NY-ESO-1肽，但大多数NY-ESO-1靶向的TCR-T临床试验主要集中在HLA-A*02:01呈递的SLLMWITQC肽，这种肽由NY-ESO-1和另一种CTA，LAGE-1A（L抗原家族成员1异构体A，由CTAG2编码）共享。这些试验中的大多数招募了肉瘤患者，并观察到ORR为36-61%。一项多国2期试验（NCT04044768）的数据令人鼓舞，该试验测试了一种亲和力增强的TCR-T产品afamitresgene autoleucel，靶向MAGE-A4 CTA，其于2024年8月获得美国FDA批准用于治疗滑膜肉瘤，这是TCR-T首次获得商业使用的批准。

TCR-T在血液恶性肿瘤中的临床试验

一般考虑事项

TCR-T在血液系统恶性肿瘤中的临床经验相对有限。因此，TCR-T开发的许多方面对于血液瘤和实体瘤都是相似的，包括大多数TCR-T靶向的抗原类别（表2）。在血液肿瘤中，选择TCR-T抗原还应考虑异基因HCT的背景，原因有二：首先，识别正常和恶性细胞上呈现的抗原的TCR-T可能会导致骨髓抑制；这种TCR-T只能安全地给予适合HCT且有合适供者可供后续救援性HCT的患者。其次，在HCT后复发的情况下，由受者和供者之间非同义单核苷酸多态性（nsSNPs）差异产生的次要组织相容性（次要H）抗原可以在恶性细胞上有效作为肿瘤抗原，成为TCR-T的靶标。因此，在血液系统恶性肿瘤中，最佳的TCR-T抗原可能取决于具体情境：对于HCT后的复发，选择次要H抗原；对于不适合HCT的患者，选择在正常造血细胞中表达有限的CTA或新抗原；对于等待HCT的患者，选择在正常造血细胞中共有的过表达抗原。TCR-T在血液系统恶性肿瘤中的临床和临床前数据表明，所有类别的抗原都具有前景。

表2 TCR-T在血液恶性肿瘤中的抗原靶点类别，突出临床试验中的具体例子

临床试验

1、Wilm's tumor 1 (WT1) TCR-T

WT1蛋白在急性白血病和骨髓增生异常综合征（MDS）的恶性细胞中过表达，但在正常造血和非造血组织中的表达有限。WT1表位通过HLA-A*24:02或-A*02:01呈递具有免疫原性，WT1特异性T细胞可在体外识别原发性白血病。HCT后观察到供者对WT1的自然发生的T细胞反应。作为复发或高风险急性白血病/MDS患者HCT后的过继细胞治疗（ACT），体外扩增的WT1特异性供者来源的CD8+T细胞（NCT00052520）耐受良好且持久，并在11名患者中的5名显示出活性。目前正在进行多项其他关于WT1体外扩增T细胞的试验，这些试验单独或与其他抗原联合进行（NCT02770820, NCT01758328, NCT04284228, NCT02475707, NCT02494167, NCT04679194）。

针对HLA-A*02:01限制的WT1表位RMFPNAPYL的TCR-T已被研究用于预防和治疗高风险髓系恶性肿瘤的HCT后复发。在一项1期临床试验（NCT01640301）中，12名高复发风险患者接受了预防性的WT1 TCR-T治疗。为了生成TCR-T，从HCT供者的CD8+ T细胞中分离出对EBV特异的细胞，并将其转导为从健康HLA-A*02:01+个体血液中分离出的高亲和力WT1特异性TCR。在HCT后的前3-6个月内，给予一或两剂WT1 TCR-T，无需淋巴耗竭。在接受治疗的患者中，无一例复发，中位随访时间为HCT后44个月时，总生存率（OS）为100%，而88名匹配对照组的3年估计复发率和OS分别为28%和60%。另外，评估自体WT1（RMFPYNAPL）靶向的TCR-T的安全性和剂量递增的1/2期研究招募并治疗了10名不适合HCT的AML、MDS和CML患者（NCT01621724；NCT02550535）。其中一人出现轻度CRS，不需要IL-6阻断；未观察到其他归因于TCR-T的不良事件。TCR-T在输注后28天内可被持续检测到，在7名患者中整个研究期间均可检测到，6名AML患者在中位12个月的随访期内仍然存活。

针对HLA-A*24:02限制的WT1表位CYTWNQMNL的TCR-T也进行了研究。从一名健康个体的血液中分离出一种高亲和力的WT1/HLA-A*24:02特异性TCR，并克隆到一个含有siRNA以沉默内源性TCR链表达的逆转录病毒构建体中。在一项I期临床试验（UMIN000011519）中，8名患有高危AML或MDS的患者接受了剂量递增的自体WT1-TCR-T治疗，未进行淋巴细胞清除。未观察到毒性反应，5名患者的TCR-T持续存在，2名患者的骨髓原始细胞百分比下降。

2、PRAME TCR-T

PRAME，另一种CTA，在实体瘤、AML和MDS中过表达。在临床前研究中，从一名HLA-A*02:01阳性的患者在接受HCT和供者淋巴细胞输注后，鉴定出一种高亲和力的CD8+ T细胞克隆，该克隆特异性识别HLA-A*02:01限制的PRAME表位SLLQHLIGL。该T细胞克隆能够识别原发性白血病和癌细胞系，但不识别正常组织，除了肾上皮细胞和成熟DC。将TCR通过逆转录病毒转移至第三方T细胞后，这些T细胞获得了与亲本克隆相似的功能亲和力和靶细胞识别能力。

PRAME TCR-T在早期临床试验中已经进行了研究。一项使用自体 SLLQHLIGL 特异性 TCR-T (BPX-701, Bellicum Pharmaceuticals) 治疗AML、MDS和葡萄膜黑色素瘤的I期试验已终止 (NCT02743611)，但另一项测试自体CD8+ T细胞表达针对另一种HLA-A*02:01限制性PRAME表位VLDGLDVLL的TCR (MDG1011; Medigene) 的I期剂量递增试验于2018年启动，用于治疗高危多发性骨髓瘤（MM）、AML 和 MDS (NCT03503968)。初步结果显示，在接受氟达拉滨和环磷酰胺 (FluCy) 淋巴耗竭后接受PRAME TCR-T治疗的9名患者中，毒性较轻：3名患者出现1-2级CRS，没有患者出现ICANS。观察到了可能的抗白血病活性：1名患者在治疗后第4周实现了CR的髓外疾病，但在第12周复发；另1名高危MDS患者在超过12个月内未进展为继发性AML。

3、NY-ESO-1/LAGE-1 TCR-T

在实体瘤中，NY-ESO-1蛋白在多种血液系统肿瘤中异常表达。NY-ESO-1表达可在高达60%的晚期MM患者中检测到，并与不良预后相关。从一名MM患者中分离出的NY-ESO-1特异性CD8+ T细胞在体外裂解了原发性MM细胞。

针对NY-ESO-1/LAGE-1A共享的SLLMWITQC表位的TCR-T已用于MM的研究，采用特定肽增强亲和力成熟的TCR。在一项1/2a期试验（NCT01352286）中，25名复发/难治性MM患者或移植后高复发风险的患者在接受大剂量美法仑预处理的自体干细胞移植（ASCT）后，预防性地接受了自体NY-ESO-1/LAGE-1 TCR-T和来那度胺维持治疗。未报告CRS或3-4级ICANS。第42天的ORR为80%，1年时为44%。TCR-T可检测至5年。另一项使用相同TCR构建体的试验（NCT03168438）中，未经ASCT的复发/难治性MM患者接受FluCy淋巴细胞清除后，单独接受NY-ESO-1/LAGE-1 TCR-T（n=3）或与pembrolizumab单抗联合治疗（n=3）。2名患者出现1/2级CRS，1名患者出现2级ICANS。ORR为50%，包括TCR-T单独组的1例CR和pembrolizumab组的1例PR及1例非常好的PR，均发生在pembrolizumab给药之前。

4、HA-1 TCR-T

次要H抗原在造血细胞上呈现时，可以在移植后复发中作为肿瘤相关抗原发挥作用，前提是供者和受者的基因型不匹配。已研究的一个作为TCR靶点的次要H抗原是HA-1，由包含nsSNP RS_1801284的HMHA1/ARHGAP45基因编码。免疫原性肽VLHDDLLEA与HLA-A*02:01具有高亲和力，并能被高效呈递；相应的等位变异肽VLRDDLLEA对HLA-A*02:01的亲和力低且结合不稳定。HMHA1蛋白在造血细胞中表达，而非造血细胞中表达量极低。在HA-1不匹配的移植中，来自HA-1阴性供者的高亲和力HA-1特异性T细胞可以被激活并介导移植物抗肿瘤效应。

从一名HLA-A*02:01阳性HA-1阴性的个体血液中鉴定出一种高亲和力的HA-1特异性TCR，并将其与CD8共受体一起克隆到慢病毒载体中，以使TCR转导的CD4+和CD8+ T细胞能够识别HLA I限制性表位。在转导前，T细胞去除了CD45RA+细胞，以去除幼稚T细胞，减少异基因产品引起严重移植物抗宿主病的风险，并偏向于中心记忆表型。HA-1特异性CD8+和CD4+ TCR-T在体外有效杀伤白血病。进行了一项I期剂量递增试验，评估HA-1 CD8+和CD4+ TCR-T在HCT后白血病或MDS患者中的应用（NCT03326921）。异基因移植包括来自HLA匹配的相关（n=1）和无关（n=6）供者的T细胞丰富的外周血干细胞（PBSC），一名HLA-A26抗原不匹配的无关供者（n=1），以及一名HLA匹配的无关供者提供的幼稚T细胞耗竭的PBSC（n=1）。在HCT后疾病复发后，9名受试者接受了至少一次HA-1 TCR-T输注，大多数在接受单药氟达拉滨淋巴清除后。允许桥接治疗。TCR-T在体内扩增，迁移到骨髓并持续数月。从受者血液样本中回收的HA-1 TCR-T在体外保持抗白血病活性。4名患者在输注后达到或维持CR；其中1名患者的缓解持续超过2年。

HA-1 TCR-T也已用于研究预防HCT后复发。在一项I期试验中（EudraCT 2010-024625-20），病毒特异性供者CD8+ T细胞被逆转录病毒载体转导，该载体编码HA-1特异性TCR。共招募了9名患者；其中5名患者的TCR-T能够制造成功。HA-1 TCR-T 在T细胞耗竭的 HCT后8周和14周预防性给药，并在HCT后6个月计划进行供者淋巴细胞输注。在3名患者中，输注后检测到TCR-T的水平较低或极低，而在2名患者中未检测到。随访时间有限（7-19 周），未观察到明显的TCR-T相关毒性。另一项I期试验于2022年启动（NCT05473910），采用针对HA-1或另一种HLA-A*02:01限制的次要抗原HA-2的TCR-T（TSC-100和TSC-101，TScan Therapeutics），用于减低强度单倍体HCT后的复发预防。初步结果显示，8名接受治疗的患者中有4名接受了每种 TCR-T 的治疗，结果令人鼓舞，其中1名极高风险患者在HCT后超过一年仍保持缓解状态。

5、新抗原特异性TCR-T

新抗原是另一类有前景的TCR-T靶向抗原。两项针对新抗原的TCR-T早期临床试验已对血液癌症患者开放，尽管血液系统恶性肿瘤的结果尚未公布。其中一项试验（NCT03412877）包括患有浆细胞瘤的多发性骨髓瘤患者，采用个性化或半个性化的特定新抗原TCR-T，这些TCR要么识别共享的新抗原（例如，来自TP53、KRAS等的反复突变），要么从TIL中提取自体个人特定的新抗原TCR。同项试验中接受治疗的结直肠癌患者的初步结果显示，这种方法生成TCR-T是可行且有前景的。另一项试验于2024年6月启动，尚未开始招募，将研究针对由反复出现的NPM1突变（MB-dNPM1-TCR.1）产生的HLA-A*02:01限制性新抗原的TCR-T的安全性，适用于复发/难治性NPM1突变AML患者（NCT06424340）。

TCR-T在临床试验中的总结

总体而言，早期临床试验结果表明，针对多种抗原的TCR-T在多种血液恶性肿瘤中是安全的。尽管目前TCR-T在血液癌症中的经验主要来自旨在评估安全性的1期试验，而非疗效，但已观察到抗肿瘤活性的信号。在这一阶段，即使是微弱的疗效证据也是令人鼓舞的，因为1期试验的设计不足以检测治疗效果，许多早期试验只招募了复发或难治性疾病的患者，而且这些剂量递增试验中的起始细胞剂量较低，可能导致效应细胞与靶细胞的比例不足，特别是在活动性和/或高度增殖性疾病的情况下。后续使用更高细胞剂量并设计用于评估疗效的后期试验数据将证实TCR-T对血液恶性肿瘤的治疗潜力。

TCR-T在血液恶性肿瘤治疗中的挑战与未来方向

TCR-T领域的重要挑战包括：1) 确定最佳抗原靶点，2) 调动CD4+细胞辅助CD8+ T细胞，以及3) 克服免疫抑制微环境和T细胞功能障碍。

确定最佳抗原靶点

在血液恶性肿瘤中，"理想"的TCR-T治疗靶点应均匀地出现在大多数患有特定疾病患者的肿瘤细胞上，不在正常组织上表达，并且不会被肿瘤删除或下调。由于TCR-T因HLA限制而具有半个性化性质，即使在同一疾病类别内，也没有单一抗原适用于所有患者。开发具有多种HLA限制的抗原和TCR工具箱对于广泛适用的TCR-T治疗至关重要，并正在通过抗原发现方面的最新创新得到促进，包括：1）HLA结合预测改进，以更可靠地识别潜在的新I类和II类限制的候选TCR-T靶点；2）大规模确认肽-HLA结合的体外平台；3）利用分泌的HLA进行免疫肽组学分析，以鉴定内源性加工和呈递的肽；4）高通量方法筛选TCR对抗原特异性的识别。发现免疫蛋白酶体β亚基1i的下调/丢失及其导致的依赖于免疫蛋白酶体的WT1 RMFPYNAPL表位的丢失会导致TCR-T治疗失败，这表明在选择靶点时也应考虑抗原处理过程。

尽管血液癌症每肿瘤的突变数量相对较少，但越来越多与血液癌症相关的新生抗原已被识别（表3）。肿瘤细胞中反复出现的突变或基因融合产生了共享的新生抗原肽段，这些肽段从异常蛋白质产物中切割下来，并通过HLA呈递，成为具有肿瘤限制性表达的理想TCR-T靶点。在髓系恶性肿瘤中，已识别并研究了来自反复出现突变的新生抗原，包括U2AF1-Q157R、IDH2-R140Q、NPM1类A/D外显子12移码突变和FLT3-D835Y，以及来自白血病启动CBFB-MYH11融合的新生抗原。在ALL中，已识别出针对假定ETV6-RUNX1融合新生抗原的T细胞反应。TCR-T靶向反复出现在致癌基因或肿瘤抑制基因中的突变新生抗原，如KRAS的G12热点突变和TP53-R175H，可能应用于多种肿瘤类型。异常剪接产生的异常蛋白质也可以产生新生抗原；这一领域的探索才刚刚开始。上述提到的早期临床试验的数据将提供关于新生抗原作为TCR-T靶点的真实临床价值的见解。

表3 与TCR-T相关的血液系统恶性肿瘤新抗原

尽管TCR-T开发主要集中在HLA I呈递的抗原上，但HCT后复发时HLA II丢失或下调的普遍性表明，针对II类呈递抗原的CD4+ T细胞反应有助于疾病控制。已鉴定出受II类限制的CTA和新抗原，并且以II类限制抗原为靶标的CD4+T细胞过继转移在实体瘤中显示出疗效。

使CD4+细胞辅助CD8+ T细胞

CD4+ T细胞在抗肿瘤反应中的关键作用已经得到广泛认可。尽管抗肿瘤的细胞毒性效应主要归因于CD8+ T细胞，但CD4+ T细胞分泌细胞因子以支持CD8+ T细胞的功能、增殖和持久性，而且CD4+ T细胞本身也可以具有直接或间接的抗肿瘤活性。许多HLA I限制性的TCR在CD8+ T细胞中功能不佳，因为CD4+ T细胞缺乏天然的CD8共受体来稳定和增强TCR-抗原相互作用。引入转基因CD8共受体有助于CD4+ TCR-T识别I类抗原，并为相应的CD8+ TCR-T提供"帮助"。在编码HA-1特异性TCR的慢病毒构建体中包含了CD8共受体，使得CD4+和CD8+ T细胞可以被同一转基因转导。在一项I期临床试验中，所有接受治疗的患者体内，CD4+ TCR-T都表现出强劲的扩增和持久性。从接受治疗的患者体内恢复的CD4+和CD8+ HA-1 TCR-T在体外均显示出抗白血病活性。这些初步结果表明，在其他I类限制性且依赖CD8共受体的TCR-T中考虑加入CD8共受体是值得的。

克服免疫抑制微环境和T细胞功能障碍

血液系统肿瘤通过多种机制创造了一个有利于T细胞功能障碍的免疫抑制微环境：招募抑制细胞；诱导不利的代谢变化；分泌免疫抑制细胞因子；直接表达或诱导邻近细胞表达T细胞抑制配体；以及清除抗原特异性T细胞。尽管TCR-T领域尚处于起步阶段，但早期临床试验的相关研究开始揭示了对此类疗法产生耐药性的途径。例如，发现在接受HA-1 TCR-T治疗后病情进展或复发的患者中，髓系原始细胞中几种已知参与诱导T细胞功能障碍的基因（TGFB、CD47、LDHA、RIPK2）的表达增加。虽然循环TCR-T的持续存在与疾病反应相关，但TCR-T在周围血中持续存在却无法渗透到肿瘤中，这显然导致了实体瘤治疗的失败，并可能对血液癌症的髓外表现具有相关性。

克服恶性肿瘤引起的T细胞抑制的一种方法是将免疫调节融合蛋白（IFP），包括开关受体和双共刺激受体，整合到工程化的T细胞中。开关受体将抑制性受体的胞外域与共刺激性受体的胞内域结合，以将负面信号转化为正面信号。例如，CD200在癌症中常过表达，它与T细胞上的CD200R结合，从而负向调节其功能。一种CD200R-CD28 IFP，用共刺激性CD28信号域替换了CD200R的胞质尾部，增强了转导了CD200R-CD28的白血病特异性CD8+ T细胞在小鼠红白血病模型中清除疾病的能力。同样，在小鼠白血病模型中，一种Fas-4-1BB IFP用4-1BB替换了Fas的胞内尾部，将Fas-FasL死亡信号转变为增强的生存信号、增殖、抗肿瘤功能和改变的代谢。在临床前研究中，还研究了采用PD-1、CTLA4和TIGIT胞外域的IFP。目前正在研究放大正向信号的IFP，包括双共刺激受体。

基因编辑为克服TCR-T功能障碍和增强T细胞持久性提供了额外的工具。可以通过基因编辑移除那些可能对TCR-T功能产生不利影响的抑制分子，例如使用多重CRISPR-Cas9基因编辑技术生成NY-ESO-1/LAGE-1 TCR-T时删除编码PD-1的PDCD1基因。其他基于基因编辑的修改，如DNMT3A或TET2的破坏，也可能被谨慎评估以促进T细胞的长期存活。

总结

TCR-T在治疗血液恶性肿瘤方面显示出前景。早期临床试验展示了它们的安全性和耐受性，并表明对不同靶点和疾病的有效性。新的创新，包括抗原发现、IFP和基因编辑，将促进高效TCR-T的发展，适用于血液恶性肿瘤。

专家意见

TCR-T疗法领域正在稳步发展和成熟。首个TCR-T产品现已获批用于治疗肉瘤，证明了TCR-T在癌症治疗武器库中具有现实潜力。在未来5-10年内，随着其初期前景在后期试验中得到验证，TCR-T也将进入血液恶性肿瘤的常规临床应用。

几项创新对有效TCR-T的未来至关重要。抗原发现的进步将构建所需的TCR工具箱，以满足患有各种血液恶性肿瘤的不同患者的需求，并推动针对新型I类和II类限制性抗原的TCR-T的发展。常规纳入辅助受体，包括共受体和IFPs，将产生功能增强且对肿瘤介导的功能障碍/耗竭具有抵抗力的TCR-T。基因编辑将有助于优化TCR表达和功能，并促进TCR-T的扩增和持久性。正在临床前用于全基因组T细胞筛选的基因编辑将识别促进或阻碍T细胞适应性、功能和持久性的分子，并合理指导TCR-T的设计。相信，这些创新综合起来，将引领一个未来，在这个未来中，TCR-T及相关细胞疗法对血液癌症患者将高度有效且广泛适用。

TCR-T的发展步伐在一定程度上受到TCR的HLA限制性和肿瘤间及肿瘤内靶抗原表达异质性的限制。这种半个性化的性质使得TCR-T试验的患者招募变得困难，并推动了为具有不同HLA类型、肿瘤类型和肿瘤细胞抗原表达的患者创建TCR-T工具箱的需求。目前，大多数情况下新的TCR-T产品需要单独开发、测试和批准；这在成本和时间上都极为低效。如果监管机构如FDA对同时研究共享相似转基因构建但针对不同HLA-肽抗原的TCR-T群体的应用持积极态度，将会有很大帮助，这些抗原可能属于同一类别。具有复杂统计分析计划的创新临床试验设计，以在一个协议伞下考虑多个细胞产品的管理，以及灵活的临床试验管理系统也将是有利的。确保大规模主筛查和治疗方案（例如MyeloMATCH，NCT05564390）的资金也是TCR-T和其他半个性化医学试验未来的关键。

随着基因编辑策略的改进，TCR-T和其他基因修饰T细胞疗法的成本效益以及开发速度将会提高。最终，基因编辑应能实现对T细胞的改造，以防止排斥反应，并使异体"现成"的TCR-T产品成为现实，这将提高TCR-T开发的可行性并缩短患者接受治疗的时间。目前，虽然可以通过基因编辑减少HLA分子的表达和T细胞的排斥反应，但这会增加NK介导的排斥风险，同时T细胞和NK细胞耐受性的"最佳点"仍然难以捉摸。

在接下来的5年里，预计多种针对血液恶性肿瘤的TCR-T的研发和批准将会完成。这些获批TCR-T的进展规模和速度及其广泛的应用将取决于该领域和监管机构应对上述挑战的能力。TCR-T可能会配备辅助受体和其他增强功能，以提高其在骨髓微环境中对抗髓系和淋巴系恶性肿瘤的有效性。未来的一些批准可能涉及同种异体"现成"的TCR-T。

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