Nat Commun丨发现SOAT2表达的增加与胆固醇代谢改

2025-01-22 10:42 39健康

随着年龄增长，免疫功能逐渐下降，导致机体对肿瘤等多种疾病的易感性增加。因此，研究老年癌症患者衰老相关的分子靶点备受关注。

2025年1月13日，南京医科大学吴剑卿、吴双双与南通大学褚敏捷团队在《Nature Communications》上发表题为"Increased SOAT2 expression in aged regulatory T cells is associated with altered cholesterol metabolism and reduced anti-tumor immunity"的研究论文。研究发现，在老年肺鳞状细胞癌（LSCC）患者的调节性T细胞（Treg）中，内质网跨膜酶固醇O-酰基转移酶2（SOAT2）表达上调。影像组学分析显示，SOAT2表达增加与免疫浸润减少及不良预后密切相关。

机制研究中，体外人类和小鼠Treg细胞实验以及体内小鼠肿瘤模型表明，SOAT2在Treg细胞中的过表达通过激活SREBP2-HMGCR-GGPP通路促进胆固醇代谢，进而增强Treg细胞的抑制功能，同时抑制CD8+ T细胞的增殖、迁移、稳态及抗肿瘤免疫。该研究揭示了免疫衰老背景下Treg细胞功能改变的潜在机制，并提示SOAT2可能是肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

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根据国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据，2021年全球乳腺癌新发病例达226万例，首次超过肺癌的220万例，成为全球发病率最高的癌症。然而，在40岁以上男性和60岁以上女性中，肺癌死亡人数远超乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和白血病的总和，成为威胁老年人健康的主要癌症。老年肺鳞状细胞癌（LSCC）的发病率较高，且随着年龄增长而增加，近半数患者确诊时已超过70岁。此外，老年LSCC患者的中位生存期比其他非小细胞肺癌（NSCLC）亚型患者短约30%。因此，探索老年LSCC进展的分子机制及寻找改善老年患者预后的治疗靶点意义重大。

免疫系统通过识别和清除衰老及癌细胞，在免疫监视和维持机体稳态中发挥关键作用。免疫功能下降是衰老的重要特征之一，与多种衰老相关疾病的发生密切相关。衰老与肿瘤发生机制存在相似性，越来越多的证据表明，衰老细胞和癌细胞中存在由相似机制驱动的基因组和表观基因组改变。此外，DNA损伤诱导的衰老细胞和癌细胞中，细胞核cGAS可抑制L1逆转录转座。因此，明确肿瘤发病机制与衰老之间的因果关系对于制定老年肿瘤治疗策略至关重要。

调节性T细胞（Treg）的免疫功能增强被认为是老年癌症患者预后不良的重要因素。Treg细胞依赖脂肪酸氧化和氧化磷酸化生存，并通过糖酵解促进增殖、分化和抑制功能。细胞内糖脂代谢物可通过调节FOXP3表达影响Treg细胞的转录程序和功能可塑性。此外，mTORC1可促进Treg细胞代谢重编程，增加依赖甲羟戊酸通路的脂肪生成和胆固醇合成，以支持其增殖和功能。老年人糖脂代谢紊乱的比例远高于年轻人，研究糖脂代谢异常对Treg细胞功能的影响，有望为老年癌症治疗提供新思路。

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胆固醇过度抑制会促进老年小鼠肿瘤生长（摘自《Nature Communications》）。固醇O-酰基转移酶2（SOAT2）是一种内质网跨膜酶，可将胆固醇和脂肪酸转化为胆固醇酯（CE），储存于细胞质液滴中，保护细胞免受游离胆固醇毒性。SOAT2在人类白细胞和单核细胞中的表达可调节免疫细胞分化和功能维持。研究还表明，抑制SOAT2活性可抑制T细胞增殖，但其对Treg细胞的调节机制尚不明确。本研究发现，SOAT2基因在老年人群Treg细胞中特异性过表达。体外和体内实验表明，SOAT2过表达的Treg细胞通过促进胆固醇代谢诱导效应T细胞衰老，进而抑制抗肿瘤免疫。其机制在于SOAT2激活SREBP2-HMGCR-GGPP通路，促进Treg细胞胆固醇代谢，诱导效应T细胞衰老并抑制抗肿瘤免疫。这些发现揭示了老年人群肿瘤免疫发病机制的新机制，提示SOAT2可能是肿瘤免疫治疗的潜在靶点。