EGFR突变非小细胞肺癌TKI耐药后，舒沃替尼单药疗效如何

多种药物可用于治疗对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生耐药性的 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，但临床结局不令人满意，尤其是对于既往接受过多线治疗的患者。因此，这些患者的医疗需求未得到满足。舒沃替尼（Sunvozertinib）是一种口服、强效、不可逆、突变选择性 EGFR TKI，靶向 EGFR 突变，对野生型 EGFR 活性较弱。我们研究了舒沃替尼单药治疗在对 EGFR TKI 耐药的 EGFR 突变患者中的有效性和安全性。对 1 期和 2 期研究（WU-KONG1、WU-KONG2 和 WU-KONG15）进行汇总分析。符合条件的患者接受舒沃替尼治疗，剂量为 50 mg 至 400 mg，每日一次。疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。安全终点包括不良事件和严重不良事件。此外，在基线时收集血浆样本，用于评估 EGFR 突变类型和 EGFR 下游信号通路基因变异。共纳入 40 例患者。90% 的患者既往接受过 ≥ 3 线治疗。最佳 ORR 为 27.5%，DCR 为 60%。中位 DoR 和 PFS 分别为 6.5 个月和 6 个月。在上一线治疗为化疗而不是 EGFR TKI 的患者中，ORR 更高（31.6% vs. 14.3%）。在 EGFR 敏感和 T790M 双突变患者中观察到较高的反应（ORR：55.6%）。舒沃替尼的安全性特征与既往报道的一致。在对既往 EGFR TKI 耐药的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，舒沃替尼表现出有希望的活性，未来值得进一步探索。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因。表皮生长因子受体（EGFR）体细胞改变导致受体酪氨酸激酶信号异常激活，分别发生在大约 50% 和 15% 的亚洲和高加索 NSCLC 患者中。最常见的改变是外显子 19 缺失（exon19del，~45%）和外显子 21 点突变（L858R，~44%），称为敏感突变。

EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是携带 EGFR 突变的晚期 IV 期 NSCLC 患者的有效治疗方法。目前标准的一线治疗包括一线第三代 EGFR TKI 或第一代或第二代 EGFR TKI 序贯治疗，然后在检测到 EGFR T790M 突变时使用第三代 EGFR TKI。然而，对 EGFR TKI 的获得性耐药不可避免地由 EGFR 依赖性或 EGFR 非依赖性机制驱动。在大约 50% 的第一代和第二代 EGFR TKI 耐药患者中发现了 EGFR T790M 突变，在一线和二线环境中，EGFR C797X 分别见于 ~ 7% − 15% 和 ~ 14% − 30% 的第三代 EGFR TKI 耐药患者。此外，EGFR 下游信号通路以及其他通路（如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK））的异常激活也被认为与 EGFR TKI 耐药有关。此外，组织学或表型转化也被报道为可能的耐药机制。多种耐药机制的共存进一步引出了为现有 EGFR TKI 治疗失败的患者开发有效疗法的挑战。最近，根据 MARIPOSA-2 研究的结果，FDA 批准埃万妥单抗联合化疗（卡铂和培美曲塞）用于携带 EGFR 敏感突变、在 EGFR TKI 治疗期间或之后疾病进展的 NSCLC 患者。然而，联合治疗的效果仍然不令人满意，中位无进展生存期（PFS）仅为 6.3 个月。此外，AE 的高发生率，尤其是 ≥3 级 AE 和输注相关反应可能会限制其临床应用。铂类化疗仍然被广泛使用，也评估了铂类化疗联合检查点抑制剂和/或抗血管生成治疗，但对 PFS 和总生存期（OS）的临床益处仍然有限。其他联合治疗（如埃万妥单抗联合拉泽替尼）在奥希替尼复发患者中的PFS仅为4.9个月。当患者接受 EGFR TKI 和铂类化疗后进展时，挽救性治疗（包括 EGFR TKI 再挑战）的预后非常差，PFS 和 OS 获益有限。已经探索了各种联合或新兴策略，但临床结局并不令人满意。在一项单臂研究中，新兴治疗方法抗体-药物偶联物 patritumab deruxtecan（HER3- DXd）在既往接受过 EGFR TKI 治疗和铂类化疗的患者中显示出抗肿瘤活性，但其疗效仍需在 3 期随机研究中验证。因此，对于使用 EGFR TKI 和细胞毒性药物后进展的患者，存在明显未满足的医疗需求。

舒沃替尼（DZD9008）是一种口服、强效、不可逆、突变选择性 EGFR TKI，靶向各种 EGFR 突变，包括敏感（外显子 19del 和 L858R）、T790M、罕见和外显子 20 插入突变（exon20ins），对野生型 EGFR 活性较弱。此外，舒沃替尼还显示出对 BTK 的强效活性。在多国临床研究中，舒沃替尼在携带 EGFR exon20ins 的 NSCLC 中显示出强大而持久的抗肿瘤疗效。除了 EGFR exon20ins 外，其在其他 EGFR 突变的 NSCLC 中的抗肿瘤活性也已被探索。本研究汇总分析了舒沃替尼治疗对 EGFR TKI 治疗产生耐药性的 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者。

研究方法

本研究对三项舒沃替尼临床研究 WU-KONG1（ClinicalTrials.gov：NCT03974022）、WUKONG2（Chinadrugtrials.org.cn：CTR20192097）和 WU-KONG15（ClinicalTrials.gov：NCT05559645）进行了汇总分析。纳入了携带 EGFR 敏感突变、在标准 EGFR TKI 治疗后进展的经治 NSCLC 患者。这三项研究中对携带 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者的关键研究设计相似，因此合并数据进行分析。

WU-KONG1 是一项多国 1/2 期研究，旨在评估舒沃替尼在携带 EGFR 或 HER2 突变的 NSCLC 患者中的安全性、抗肿瘤疗效和药代动力学（PK）。这项研究正在澳大利亚、台湾、美国和其他国家/地区进行。WU-KONG2 是一项多中心 1 期研究，旨在评估舒沃替尼在携带 EGFR 或 HER2 突变的中国 NSCLC 患者中的安全性、抗肿瘤疗效和 PK。WU-KONG15 是一项由研究者发起的 2 期研究，旨在评估舒沃替尼在 EGFR 突变（EGFRm）NSCLC 患者中的抗肿瘤疗效和安全性。该研究正在中国进行。

WU - KONG1包括两部分：A部分（剂量递增、食物影响及扩展队列）和B部分（剂量扩展队列）。本文报告了入组A部分剂量递增、存在敏感突变、对既往系统治疗耐药或不耐受的患者数据。主要纳入标准包括：年龄18岁及以上；经当地实验室检测，组织学或细胞学证实为NSCLC，携带EGFR敏感突变；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0或1分；脑转移（BM）患者仅在BM稳定的情况下可入组。主要排除标准包括：根据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版，既往治疗导致的未解决的≥1级不良事件；间质性肺病病史；QTc＞470毫秒等。WU-KONG2 包括剂量递增和剂量扩展两部分。本文报告了入组剂量递增、存在敏感突变、对既往系统治疗耐药或不耐受的患者数据。剂量递增队列的关键纳入和排除标准与 WU-KONG1 相似。WU-KONG15 包括 4 个队列，其中队列 1 和 2 入组了携带 EGFR 敏感突变、第一代/第二代和/或第三代 EGFR TKI 治疗后进展或不耐受的 NSCLC 患者。本文报告了队列 1 和队列 2 的数据。这两个队列的关键纳入和排除标准与 WU-KONG1 相似。

在 WU-KONG1 和 WU-KONG2 剂量递增队列中，舒沃替尼分别以 50、100、200、300 和 400 mg 每日一次给药，21 天为一周期。在 WU-KONG15 中，舒沃替尼以 200 mg 每日一次给药，28 天为一周期。

三项研究均纳入客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和PFS这些疗效终点，以及不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）等安全终点。

在 WU-KONG1 和 WU-KONG15 中，还收集基线血浆样本，回顾性对血浆 ctDNA 进行下一代测序（NGS），评估 EGFR 突变和 EGFR 下游信号通路基因变异。

研究结果

2019 年 10 月 31 日至 2023 年 3 月 21 日期间，共有 40 例携带 EGFR 敏感突变、对 EGFR TKI 治疗耐药的 NSCLC 患者入组三项临床研究，接受舒沃替尼治疗，剂量为 50 mg 至 400 mg，每日一次（图 1）。截至 2023 年 9 月 15 日，有 5 例患者仍在接受舒沃替尼治疗。

图1

表 1 总结了患者人口统计学和疾病特征。所有患者均为转移性 NSCLC，代表既往接受过多线治疗的晚期 NSCLC 人群。大多数患者在研究入组时 ECOG 评分为 1，37.5% 的患者在基线时存在BM。患者既往接受过中位 5 线抗癌治疗，其中大多数接受过 ≥ 3 线治疗。所有患者均接受过 EGFR TKI 治疗。大多数患者既往接受过第三代 EGFR TKI 治疗，其中 17.2%（5/29）接受过不止一线第三代 EGFR TKI 治疗。此外，大多数患者之前也接受过化疗。在研究入组时，上一线抗癌治疗包括 EGFR TKI（35%）、化疗（47.5%）和其他（17.5%）。

表1

在所有剂量水平中，40 例患者中有 11 例观察到肿瘤反应，ORR 为 27.5%（95% CI：14.6%，43.9%），DCR 为 60%（95% CI：43.3%，75.1%），所有这些缓解都是部分缓解，没有完全缓解（表 2）。超过 70% 的缓解者在第一次疾病评估时显示肿瘤缓解。在 29 例有既往 EGFR TKI 失败原因信息的患者中，所有患者均在上一线 EGFR TKI 治疗后出现疾病进展。在基线和舒沃替尼治疗后均有可测量肿瘤病灶的 38 例患者中，23 例（60.5%）显示肿瘤缩小（图 2A）。2 例患者由于舒沃替尼治疗后没有肿瘤评估数据，未被纳入肿瘤大小变化分析。在 14 例基线 BM 患者中，7 例（50%）显示肿瘤缩小（图 2A）。截至数据截止日期，大多数（~80%）患者已经观察到事件。在所有剂量水平中，中位 DoR 为 6.5 个月（95% CI：3.9，7.4）（表 2），最长 DoR 为 8.3 个月（图 2B）。中位 PFS 为 6.0 个月（95% CI：2.8，7.3）（表 2），最长 PFS 超过 43.1 个月（图 2B）。每位患者的治疗持续时间如图 2B 所示。5 例患者继续接受舒沃替尼治疗，1 例患者接受治疗超过 43.1 个月。

表2

图2

我们进一步分析了上一线抗癌治疗不同的患者临床反应是否存在差异。在 19 例上一线治疗为化疗的患者中，6 例（31.6%）和 5 例（26.3%）分别达到部分缓解和疾病稳定。在 14 例上一线治疗为 EGFR TKI 的患者中，2 例（14.3%）和 7 例（50%）分别达到部分缓解和疾病稳定。化疗作为上一线治疗的患者的中位 DoR 为 6.9 个月（95% CI：4.0，7.4），而 EGFR TKI 作为上一线治疗的患者的中位 DoR 为 5.2 个月（95% CI：3.9，6.5）。这两组之间的中位 PFS 相似（6.4 个月 [95% CI：2.8，8.4] vs. 6.0 个月 [95% CI：1.0，8.0]）（表 3）。

表3

通过划分不同的突变组，分析抗肿瘤活性与突变之间的关联。34 例患者有基线血浆样本，其中 27 例患者（27/34,79.4%）血浆 ctDNA 显示 EGFR 突变阳性，无论 EGFR 突变类型如何。根据 EGFR 突变类型将患者分为 5 组：第 1 组，EGFR 敏感突变、无 EGFR 耐药突变；第 2 组，EGFR 敏感突变和 T790M 突变；第 3 组，EGFR 敏感突变和导致第三代 EGFR TKI 耐药的任何 EGFR 突变；第 4 组，EGFR 突变阴性；第 5 组，EGFR 突变状态未知（图 3）。除第 3 组外，其他组均观察到肿瘤反应。第 2 组的肿瘤缓解率（55.6%）在数值上高于其他组。

图3

为了进一步探讨 EGFR 下游信号通路基因变异与舒沃替尼抗肿瘤活性之间的关联，将每个突变组进一步分为亚组，有或无 EGFR 下游信号通路激活。该亚组分析共纳入 34 例患者。已知与 EGFR TKI 耐药相关的 EGFR 下游信号通路基因变异见于 8 例患者（8/34，23.5%），而其余 26 例患者的结果为阴性（图 3）。所有存在 EGFR 下游信号通路基因变异的患者也存在 EGFR 突变。在 26 例无 EGFR 下游信号通路基因变异的患者中，ORR 为 34.6%（95% CI：17.2%，55.7%），中位 DoR 为 6.9 个月（95% CI：3.9，8.3），中位 PFS 为 6.0 个月（95% CI：2.8，6.5）。相比之下，同时携带 EGFR 和 EGFR 下游信号通路突变的 8 例患者仅达到疾病稳定作为最佳肿瘤反应。

舒沃替尼治疗 EGFRm NSCLC 的安全性与治疗 EGFR exon20ins NSCLC 的安全性相似。在所有剂量水平中，14 例（35%）患者经历了研究人员评估的 ≥3 级药物相关治疗期不良事件（TEAE）。最常见的药物相关 TEAE（≥ 5%）是血肌酸磷酸激酶升高（10%）、腹泻（10%）、贫血（5%）和 QT 间期延长（5%）。QT 间期延长与心律失常的体征/症状无关。只有 2.5% 的患者因药物相关 TEAE 停止治疗，并且没有报告致命的药物相关 TEAE。

讨 论

在这三项研究中，我们探讨了舒沃替尼在对 EGFR TKI 耐药的 EGFRm NSCLC 患者中的抗肿瘤活性。由于不同国家/地区的临床实践和监管要求不同，因此纳入的患者既往治疗的线数和类型不同。既往抗癌治疗的中位先数为 5，90% 的患者接受过至少 3 线既往治疗。此外，>70% 的患者第三代 EGFR TKI 治疗后复发，而< 30% 的患者仅接受了第一代和/或第二代 EGFR TKI 治疗。这与目前的临床实践一致，即越来越多的患者接受第三代 EGFR TKI 治疗。此外，大多数患者（77.5%）的 ECOG 体能状态评分为 1，37.5% 的患者在基线时有脑转移。所有这些疾病特征提示该患者群体处于晚期。

对于对 EGFR TKI 产生耐药性的 EGFRm NSCLC 患者，FDA 最近批准了埃万妥单抗联合化疗。然而，在奥希替尼一线（74%）或二线（26%）治疗期间或之后出现疾病进展、既往未接受过化疗的患者中，中位 PFS 仅为 6.3 个月。此外，很大比例的患者（72%）报告≥ 3 级 AE，这可能会限制其临床应用。目前，铂类化疗联合或不联合免疫肿瘤学治疗和/或抗血管生成药物是既往接受过多线治疗的患者的常见治疗选择，但中位 PFS 仅为 5.4 - 7.2 个月，后续进展后预后较差。EGFR TKI 再挑战策略的结局也不令人满意，中位 PFS 为 2.0-4.1 个月。新兴方法 HER3-DXd 的中位 PFS 为 5.5 个月，64.9% 的患者发生 ≥3 级 TEAE，导致安全管理面临潜在挑战。在本研究中，纳入的 EGFRm NSCLC 患者既往接受过多线治疗，其中 90% 的患者既往接受过 ≥3 线治疗，92.5% 的患者既往接受过化疗。舒沃替尼作为单药治疗的中位 PFS 为 6 个月，与上述治疗方案相似。此外，单药治疗安全性较好，35% 的患者经历 ≥3 级药物相关 TEAE，只有 2.5% 的患者因药物相关 TEAE 停止治疗。

EGFR TKI，尤其是第三代 EGFR TKI，耐药机制复杂。一种可能的机制是 EGFR 通路没有被 EGFR TKI 完全阻断。先前的研究显示，奥希替尼治疗期间未实现 ctDNA 完全清除的患者临床结局不佳。由于舒沃替尼对 EGFR 突变具有更强的抑制效力，在临床中有足够的药物暴露量覆盖靶点，其独特的结构设计可与EGFR灵活结合，因此推测舒沃替尼可以更好地清除 EGFRm ctDNA。另一种可能的耐药机制是获得性EGFR耐药突变的发生，例如C797X。由于舒沃替尼对第三代 EGFR TKI 获得性耐药的活性较差，因此该人群中仅显示疾病稳定为最佳肿瘤反应。其他耐药机制包括 EGFR 非依赖性通路的激活，例如 PI3K-AKT-mTOR 或 BTK。据报道，BTK 参与 EGFR TKI 的耐药性和上皮-间充质转化特性，抑制 BTK 增强了 EGFR TKI 在 EGFR TKI 耐药的 NSCLC 细胞中的作用。我们之前的研究显示，舒沃替尼在体外对 BTK 具有强效活性，在本文中，我们报道了舒沃替尼在 NSCLC 患者外周血单核细胞（PBMC）中占据 BTK 的活性。这些结果提示舒沃替尼可能通过抑制BTK通路克服对第三代EGFR TKI的耐药性。

本研究还发现了上一线治疗对肿瘤对舒沃替尼反应的潜在影响。有这样一种趋势：化疗是舒沃替尼上一线治疗的患者的 ORR 更高。这与之前报道的"再挑战"理论一致。可能的假设是化疗能够使肿瘤细胞重新增殖，使其对 EGFR TKI 重新敏感。

本研究存在局限性。首先，所有三项临床研究均为单臂研究，缺乏对照。其次，样本量小，因此未来需要样本量更大的研究来证实这些发现。第三，EGFR 和 EGFR 下游信号通路基因变异分析只能使用舒沃替尼治疗前收集的血浆 ctDNA 进行，因为很难从接受过多线抗癌治疗的患者中收集肿瘤组织。无 EGFR 下游信号通路基因变异的患者临床结局优于有 EGFR 下游信号通路基因变异的患者，提示舒沃替尼联合其他药物作用于多条信号通路可能为这组患者带来获益。由于血浆 ctDNA 检测的灵敏性相对较低，可能存在假阴性结果，对于血浆 ctDNA 显示 EGFRm 阴性的患者，基因变异与肿瘤反应之间的关联仍有待确定。

总之，在对 EGFR TKI 治疗产生耐药性、既往接受过多线治疗的 EGFRm NSCLC 患者中，舒沃替尼单药治疗显示出有希望的抗肿瘤活性和良好的安全性。尽管舒沃替尼克服耐药性的机制仍有待确定，但现有的非临床和临床证据提示，舒沃替尼的作用可能与单药同时抑制多条通路有关。本研究结果支持进一步探索舒沃替尼单药或联合其他药物治疗这种具有挑战性的疾病。

参考文献：

Wang M, Xu Y, Huang WT, Su WC, Gao B, Lee CK, Fang J, Zhu X, Yang Z, Jänne PA, Yang JC. Sunvozertinib monotherapy in EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant non-small cell lung cancer with EGFR mutations. Lung Cancer. 2024 Dec 2;199:108053. doi: 10.1016/j.lungcan.2024.108053. Epub ahead of print. PMID: 39647463.