胃癌研究相关信号通路及关键靶点介绍

前两期我们为大家介绍了肺癌和肝癌相关的信号通路和关键靶点，以及mIHC在癌症研究中的应用。感兴趣的小伙伴们可以查看链接https://mp.weixin.qq.com/s/3gNSf_JmP-tu6NAHJDLOzA

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在本期的文章中，小优继续为大家介绍另一个比较热门且经典的癌症：肝癌相关的信号通路及关键靶点。

胃癌（GC）是一种常见的恶性肿瘤，是全球癌症患者死亡的第二大原因。由于其隐蔽性和检测难度大，胃癌发病率高，预后差。传统的治疗方法，如全身化疗、放疗、手术切除等，往往不能达到满意的疗效，导致患者5年生存率很低。目前，靶向治疗和免疫治疗是国内外研究的热点领域。胃癌研究有哪些经典的信号通路和关键靶点呢？快来和小优一起看看吧~

胃癌主要的信号通路和关键靶点

1、MAPK信号通路MAPK信号通路是参与胃癌进展的最复杂的细胞通路之一，包括增殖、迁移、侵袭和转移。MAPKs是一个大的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，负责细胞对多种细胞外刺激的反应。据报道，约37%的胃癌发生了RTK-RAS信号通路的改变，在GTP结合的激活状态下，RAS在开关I和II区域发生构象改变，这促进了与多种下游效应物的相互作用，包括RAF激酶家族（ARAF、BRAF和CRAF）。

MAPK/ERK信号通路介导的胃癌细胞迁移和侵袭涉及多种因素。例如，Spondin 2 （SPON2）通过激活MAPK/ERK1/2通路促进胃癌细胞的EMT，从而加速胃癌的转移。Chemerin可能通过诱导胃癌中VEGF、IL-6和基质金属蛋白酶-7 （matrix metalloproteinase-7, MMP-7）发挥促侵袭因子的作用，该过程依赖于ERK1/2的磷酸化，ERK也通过调节下游蛋白如mmp的活性介导胃癌的迁移和侵袭。

此外，表观遗传调控可通过调节MAPKs如ERK1/2和JNK，并调节胃癌细胞的增殖、存活和转移。研究发现，miR-592过表达可通过MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路靶向SPRY-2，促进胃癌的增殖、迁移和侵袭。除了mirna外，一些长链非编码rna （lncrna）也参与了肿瘤的发生和由MAPK/ERK信号通路介导的胃癌的进展，例如lncRNA CASC2通过调控ERK1/2和JNK/MAPK信号通路抑制胃癌细胞的增殖。

2、HER2信号通路HER2属于人表皮生长因子受体家族（EGFR）；据全球报道，HER-2在胃癌中过表达的阳性率在7.3-20.2%之间，其中HER-2阳性肿瘤通常伴有更强的侵袭性肿瘤和肿瘤复发。HER2扩增/过表达已被证实在胃癌的发生和发展中起关键作用，是胃癌患者的治疗靶点和生物标志物。

多项研究报道，HER-2蛋白在胃癌晚期患者中的表达明显高于正常人，这与患者预后差有关。HER1和HER2在胃癌中过表达，多项研究证实HER3高表达水平与胃癌患者的生存率呈负相关，HER2过表达也被发现是胃癌预后不良的指标。 HER2过表达通过自发形成受体同型二聚体或与其他EGFR家族成员形成异源二聚体来驱动肿瘤发生，导致激活下游信号级联，如PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK1/2，从而促进肿瘤细胞增殖、分化、存活、血管生成和转移。

使用抗HER-2抗体对HER-2+ 的胃癌患者靶向治疗已取得初步验证。例如抗HER-2单克隆抗体--曲妥珠单抗，可以通过直接结合HER-2受体的胞外结构域，从而阻断HER-2介导的信号传导，促进抗体依赖性细胞毒性并导致HER-2表达细胞死亡。另一种抗HER -2单克隆抗体Margetuximab是工程化改造后的HER-2抗体，通过优化Fc结构域，增加与活化Fcγ受体IIIA （CD16A）的结合，减少与抑制性Fcγ受体IIB （CD32B）的结合，促进杀伤NK细胞和巨噬细胞，增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC），达到抗肿瘤作用。

3、PI3K/AKT/mTOR信号通路PI3K/AKT/mTOR信号通路通过抑制细胞凋亡、诱导耐药、转移和血管生成等多种机制促进胃癌的肿瘤进展。基因组扩增在肿瘤进展中起重要作用。PIK3CA的扩增与胃癌的肿瘤进展、预后和耐药的出现密切相关。PIK3CA的扩增导致AKT和p-AKT的升高，从而促进胃癌的迁移、侵袭和淋巴结转移。AKT在PI3K轴的激活中起着中心作用。在超过74%的胃癌中发现AKT和p-AKT的表达升高。p-AKT的异常表达与PI3K和HER2过表达密切相关，高水平的p-AKT被认为是胃癌肿瘤进展、转移和预后不良的标志。

PI3K/AKT/mTOR信号通路在胃癌进展中的重要作用表明，该信号轴是癌症治疗的一个有希望的靶点。从现有的胃癌临床研究结果来看，PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂等单药治疗的疗效不如PI3K/mTOR双抑制剂或几种联合治疗，提示在设计新的靶向用药方案时应重视胃癌异质性对疗效的限制。

4、P53信号通路TP53基因突变是p53蛋白丧失正常功能的主要原因，是胃癌发生发展的重要启动因素。细胞周期调节因子，特别是p16INK4A（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A， CDKN2A），在癌前胃癌中p53失活时上调，并作为疾病进展的屏障。幽门螺杆菌感染可促进TP53基因突变的积累，从分子机制上看，幽门螺杆菌可诱导DNA异常甲基化，下调参与信号转导通路和肿瘤抑制的基因表达。既往研究发现，幽门螺杆菌感染可诱导上游刺激的转录因子基因USF1和USF2启动子区DNA超甲基化，抑制其表达，并伴随胃癌前病变的发生。

5、HGF/c-MET信号通路间充质表皮过渡因子（mesenchymal epidermal transition factor, c-MET）是一种表达于上皮细胞和内皮细胞表面的跨膜受体，由原癌基因MET编码。MET基因扩增、c-MET高表达以及HGF和c-MET的共表达是胃癌预后不良的重要预测因素，高达82%的病例中检测到 c-MET蛋白过表达。值得注意的是，MET抑制剂可以抑制胃癌和结肠癌患者肿瘤来源细胞系的生长，这些细胞系含有METex14del突变，这表明METex14del可能是胃肠道恶性肿瘤的潜在生物标志物。

HGF/c-Met轴作为多种信号通路的重要调节因子，与胃癌的发生发展、肿瘤转移和治疗反应密切相关。c-MET过表达常见于胃癌患者，其肝脏或腹膜远处转移风险增高。近年来研究发现，c-MET信号可能参与了幽门螺杆菌感染相关胃癌的发生和转移。

6、Wnt/β- catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路参与细胞增殖、迁移和死亡，对一些组织的发育和稳态很重要。Wnt-1配体的上调已被证明可促进晚期GC的发展。相反，Wnt-2增强与胃肿瘤的形成、侵袭或传播密切相关。研究发现，Wnt-5a主要通过激活局灶黏附激酶（FAK）和小GTPbinding蛋白rac来刺激GC细胞的迁移和侵袭。总的来说，超过一半的患者观察到Wnt/β-catenin信号的失调，被认为是胃癌发生的主要机制。虽然Wnt/β-catenin信号的持续激活被证明与化学耐药有关，但其机制仍未被充分探索。

7、NF-κB信号通路NF-κB信号通路是最重要的细胞信号通路之一，在细胞凋亡和细胞存活中起着重要作用。

NF-κB的主要功能之一是调节炎症分子的转录。NF-κB可调控与炎症和免疫反应相关的多种炎症介质基因的表达，并在肿瘤形成和肿瘤发展中起重要作用。抑制NF-κB信号可诱导胃癌细胞凋亡和细胞周期阻滞。在肿瘤发生和发展过程中，NF-κB更可能在信号通路中发挥关键的连接作用。原癌基因突变影响NF-κB信号通路上游因子，这些因子激活NF-κB信号通路及下游效应物，启动胃癌发生NF-κB信号不受控制导致许多肿瘤的发生，肿瘤中NF-κB的异常活化可能是胃癌细胞中主要的抗凋亡因子之一。

NF-κB信号通路的上调不仅与肿瘤的发生有关，还与化疗耐药和放疗耐药有关。332,333 NF-κB抑制剂可增强抗肿瘤药物的疗效或增加敏感性。随着NF-κB活性快速检测技术的提高和对NF-κB活化机制的了解，许多抑制NF-κB活化的药物被开发出来。靶向NF-κB的天然药物已显示出胃癌化疗的潜力。例如，天然生物碱tetramethylpyraz通过下调NF-κB和cyclin D1诱导胃癌细胞凋亡。因此，筛选具有NF-κB靶向作用的化疗药物可能是改善化疗的潜在策略。

8、TGF-β信号通路转化生长因子-β (TGF-β)是一个活性多肽家族，在生理上参与胚胎生长发育、干细胞分化、伤口愈合和炎症调节TGF-β家族的分泌紊乱与肿瘤的发生发展密切相关。TGF-β1通常被认为是一种负性细胞生长调节剂，与胃癌的发生、发展及其临床病理特征密切相关。对术后胃癌患者的回顾性研究发现，TGF-β1高表达患者的5年生存率明显低于TGF-β1低表达患者，说明TGF-β1的表达与胃癌患者的预后密切相关。

TGF-β1在恶性肿瘤中常表达降低或不表达，还能在体外抑制胃癌细胞株HSC-39和HSC-43的增殖和诱导凋亡。但另一项研究结果显示TGF-β1蛋白在胃癌中高表达，且随着分化程度的降低而升高，提示TGF-β1可能在肿瘤的恶性转化和增殖中发挥作用。TGF-β及其受体在早期穿透性胃癌组织中均有高表达，这与该类胃癌较强的生长和浸润能力有关。

胃癌信号通路的作用和功能，以及已确定的生物标志物和潜在的治疗靶点

胃癌的靶向治疗和免疫治疗总览

部分相关产品抗体

货号名称

8690 p38 MAPK (D13E1) XP® Rabbit mAb

4511 Phospho-p38 MAPK (Thr180/Tyr182) (D3F9) XP® Rabbit mAb

2165 HER2/ErbB2 (29D8) Rabbit mAb

2243 Phospho-HER2/ErbB2 (Tyr1221/1222) (6B12) Rabbit mAb

9655 PI3 Kinase Antibody Sampler Kit

17366 Phospho-PI3 Kinase p85 (Tyr458)/p55 (Tyr199) (E3U1H) Rabbit mAb

4249 PI3 Kinase p110α (C73F8) Rabbit mAb

4060 Phospho-Akt (Ser473) (D9E) XP® Rabbit mAb

9272 Akt Antibody

2971 Phospho-mTOR (Ser2448) Antibody

2983 mTOR (7C10) Rabbit mAb

2527 p53 (7F5) Rabbit mAb

9284 Phospho-p53 (Ser15) Antibody

8198 Met (D1C2) XP® Rabbit mAb

3077 Phospho-Met (Tyr1234/1235) (D26) XP® Rabbit mAb

8655 Wnt/β-Catenin Activated Targets Antibody Sampler Kit

8480 β-Catenin (D10A8) XP® Rabbit mAb

9561 Phospho-β-Catenin (Ser33/37/Thr41) Antibody

9936 NF-κB Pathway Antibody Sampler Kit

8242 NF-κB p65 (D14E12) XP® Rabbit mAb

3033 Phospho-NF-κB p65 (Ser536) (93H1) Rabbit mAb

3711 TGF-β Antibody

在胃癌研究中，使用多重荧光免疫组化技术（mIHC）对关键指标进行检测是常用且高效的研究技术。mIHC和传统的免疫组化相比，具有以下的显著优势：

1. 多靶点同时检测：mIHC技术能够在单个组织切片上同时检测多个靶点，这对于研究肿瘤微环境中的复杂细胞相互作用尤为重要。通过提供细胞或组织内部靶标的空间定位信息，便于理解细胞间的关系和相互作用。

2. 更高的灵敏度和定量能力：mIHC技术具有较大的线性动态范围，通过酪胺信号放大（TSA）技术，mIHC可以显著增强抗原相关的荧光信号，使得低丰度的靶标也能被有效检测。

3. 减少样品消耗：通过在一张切片上进行多靶点分析，mIHC技术减少了对珍贵样品的需求，也适合大规模的生物标志物分析。

胃癌常用的IHC/mIHC的检测指标有：CK，HER2，CDX2，Villin等

参考文献【1】Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet. 2020 Aug 29;396(10251):635-648. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31288-5. PMID: 32861308.【2】Lei ZN, Teng QX, Tian Q, Chen W, Xie Y, Wu K, Zeng Q, Zeng L, Pan Y, Chen ZS, He Y. Signaling pathways and therapeutic interventions in gastric cancer. Signal Transduct Target Ther. 2022 Oct 8;7(1):358. doi: 10.1038/s41392-022-01190-w. PMID: 36209270; PMCID: PMC9547882.【3】Wu M, Yuan S, Liu K, Wang C, Wen F. Gastric Cancer Signaling Pathways and Therapeutic Applications. Technol Cancer Res Treat. 2024 Jan-Dec;23:15330338241271935. doi: 10.1177/15330338241271935. PMID: 39376170; PMCID: PMC11468335.