非小细胞肺癌围手术期管理专家共识-亚洲胸部肿瘤研究组专家

近年来，随着免疫检查点抑制剂和靶向治疗的引入，早期非小细胞肺癌（NSCLC）的围手术期管理取得了重大进展。然而，许多问题尚未得到解答，仍面临诸多挑战，包括如何将临床试验数据应用于日常临床实践。鉴于亚洲NSCLC患者独特的人口统计学特征和多样化的医疗保健体系，亚洲胸部肿瘤研究小组（ATORG）于2024年4月26日在新加坡召开了一次共识会议，讨论了从诊断检测到新辅助治疗后注意事项及未来方向等相关问题。来自新加坡、中国香港、中国大陆、韩国、日本、中国台湾、印度、马来西亚、泰国、越南和澳大利亚的19位跨学科专家组成的小组参会，成员包括肿瘤内科医生、胸外科医生、放射肿瘤学家、肺科医生和病理学家。他们齐聚一堂讨论新出现的数据，确定临床护理中存在的差距，并制定了一份针对亚太地区NSCLC围手术期管理的多学科、多国专家共识声明。

背 景

近二十年来，基于顺铂的化疗是唯一一种经证实能使II - III期及部分IB期NSCLC患者的总生存期（OS）在统计学上显著提高（尽管提升幅度不大）的辅助治疗方法。借助靶向生物标志物的方法来指导晚期NSCLC的系统治疗，免疫检查点抑制剂（ICI）以及针对敏感型EGFR和ALK突变的靶向疗法的问世，改善了非转移性疾病患者的治疗效果，从而引发了辅助治疗推荐方案的范式转变。最近，多项III期随机对照试验（RCT）结果显示，在新辅助化疗中加入PD -（L）1抑制剂可提高完全病理缓解（pCR）率、无事件生存期（EFS）甚至OS，此后围手术期免疫治疗联合化疗的方法受到广泛关注。尽管取得了这些进展，但争议依然存在，尤其是在当前证据仍然有限的方面。

在亚洲，与白种人群相比，EGFR等致癌驱动基因突变更为普遍，因此在选择围手术期治疗方案的患者时需要格外留意。医疗服务的可及性以及医疗资源状况也极大地影响着临床实践，导致临床试验数据与现实世界中的治疗管理存在差异。基于这些考量，亚洲胸部肿瘤研究小组（ATORG）召集了一次跨学科共识会议，参会的19位专家来自新加坡、中国香港、中国大陆、韩国、日本、中国台湾、印度、马来西亚、泰国、越南和澳大利亚。本文呈现了基于相关证据的共识推荐意见，并概述了该领域重要的研究重点。

分子检测和诊断

所有病理确诊的IB-III期NSCLC患者是否都应进行PD-L1、EGFR突变和ALK重排检测？

声明：所有IB-III期NSCLC患者均应接受PD-L1检测。对于非鳞状细胞癌，也应检测EGFR突变和ALK重排。[I，A]

讨论：在转移性疾病的治疗中，高PD - L1肿瘤比例评分（TPS）在筛选适合接受ICI单药治疗的患者方面，其预测价值已得到充分证实。在IMpower010研究中也有类似发现，即只有TPS≥50% 的亚组患者从阿替利珠单抗辅助治疗中获得了具有统计学意义的无病生存期（DFS）和OS获益。然而，在PEARLS / KEYNOTE - 091研究中，PD - L1 TPS评分并不能预测患者从帕博利珠单抗辅助治疗中获益情况。对于这种不一致结果的推测包括：PEARLS / KEYNOTE - 091研究中对照组表现优于预期，以及由于未强制进行分子检测，可能导致对照组和研究组之间存在不平衡，尽管这些假设仍处于探索阶段。尽管存在这些结果，但在所有围手术期免疫治疗联合化疗试验中，均要求对治疗前的活检样本进行PD - L1检测，并且将TPS作为分层因素。因此，对于所有IB - III期NSCLC患者，都应常规进行PD - L1检测，以便更好地探讨患者可能从治疗中获益的程度。

由于携带EGFR突变和ALK重排的患者通常被排除在大多数围手术期免疫治疗联合化疗试验之外，因此对于非鳞状NSCLC肿瘤，应检测这两种致癌基因的变异情况。此外，携带常见敏感型EGFR突变（外显子19缺失/L858R）或ALK重排的患者，可能分别成为使用奥希替尼或阿来替尼辅助治疗的候选者。鉴于这些致癌驱动基因在亚洲的高发生率，尤其是EGFR，对于IB - III期非鳞状非小细胞肺癌，应常规进行检测。

IB-IIIA期NSCLC患者术前诊断活检中是否应进行PD-L1、EGFR和ALK检测？

声明：对于临床II-IIIA期NSCLC患者，术前应常规进行PD-L1、EGFR和ALK检测。[I，C] 对IB期未达成共识。

讨论：如上文所述，对于所有考虑接受围手术期免疫治疗联合化疗的患者，尤其是在亚洲，应对诊断性活检样本进行PD - L1、EGFR和ALK检测。虽然所有专家组成员都认同对于临床II - IIIA期肿瘤应常规进行此项检测，但部分专家强调，对于临床IB期肿瘤，术前并不总是进行活检。给出的原因包括技术方面的考量，例如肿瘤体积小，可能使术前活检难以实施，以及术前对癌症的怀疑指数较低。术前分期也可能并不确定。此外，（根据TNM第八版分期标准）IB期未被纳入围手术期免疫治疗联合化疗试验，因此，在考虑辅助治疗时，EGFR、ALK和PD - L1检测合理情况下可推迟至术后，对手术标本进行检测。尽管如此，专家小组一致认为，考虑到风险 - 获益比，包括临床IB期患者在内，术前应与所有患者讨论这些考量因素。

所有IB-III期可切除NSCLC术前是否应强制进行多学科小组（MDT）讨论？

声明：不需要强制所有IB期NSCLC患者术前进行MDT讨论，但应该对所有临床II-III期NSCLC患者进行MDT讨论。[V，C]

讨论：尽管在生存期改善方面效果并不一致，但多项研究表明，MDT能提高NSCLC患者的治疗效果。一些医疗中心还开设了多学科联合门诊，患者可在同一门诊接受不同专科医生的诊疗，据报道这提高了患者满意度，并缩短了开始治疗的时间。MDT讨论的主要目的是就患者的最佳治疗方案达成跨学科共识，尤其是针对复杂病例。然而，MDT讨论需要肿瘤内科、胸外科、放射肿瘤科、呼吸内科、病理科和介入放射科等多个学科的医生投入大量时间。鉴于MDT讨论需要大量的时间和资源，专家小组一致认为，应优先对II - III期NSCLC等更复杂的病例进行MDT讨论，对于IB期病例，除不太明确的病例外，否则MDT讨论作为一种选择。尽管如此，专家小组也承认，鉴于不断涌现的试验数据和更新的分期系统，这一领域还在不断发展变化，只要有可能，就应开展MDT讨论，以实现对患者的最佳治疗。

所有计划手术的IB-III期NSCLC患者术前都应该进行PET CT扫描吗？

声明：所有经病理证实、临床分期为IB-III期、拟行手术治疗的NSCLC患者术前均应行PET CT扫描。[III，B]

讨论：FDG PET/CT被推荐用于NSCLC分期，因为与胸部和上腹部的CT相比，它在检测无法手术的疾病方面被证明更准确。目前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议在进行手术评估前60天内进行分期扫描。虽然FDG PET/CT是分期的首选成像方式，但专家小组认识到，在实际情况中，报销政策是一个限制因素，并且希望提倡（患者）能够使用（这种检查），以避免不必要的胸外科手术。对于那些仅在术后才确诊为NSCLC的病例，特别是对于那些在手术前未进行诊断性活检的患者，术后应进行PET CT扫描以完成分期。

对于所有计划进行手术的临床IB-III期NSCLC患者，是否都应该在术前进行脑部影像学检查？

声明：对于所有经病理确诊为临床II-III期NSCLC的患者，术前应进行脑部增强CT或MRI检查；但对于无其他症状的IB期患者，此项检查为可选项目。[III，B]

讨论：众所周知，MRI在检测脑转移方面优于CT，是NSCLC首选的分期方式。已知疾病分期越高，发生脑转移的可能性越大。在无症状患者中，IA期患者脑转移发生率估计为0 - 1%，IIIA期患者则高达21%。脑转移的存在会影响分期、预后及治疗决策，这突显了即使在无症状患者中早期检测的重要性。专家小组认识到，MRI的普及程度不如CT，且在某些情况下费用可能过高。在这种情况下，增强脑部CT扫描是替代MRI完成分期的合理选择，以免延误治疗。对于那些仅在术后才确诊为NSCLC的患者，尤其是术前未进行诊断性活检的患者，术后应进行脑部影像学检查以完成分期。

所有患者术前新辅助免疫治疗加化疗后是否应重复影像学检查？

声明：所有接受新辅助免疫治疗+化疗的患者均应进行增强横断面影像学检查，以评估是否适合手术切除。[I，A]

讨论：评估新辅助免疫治疗联合化疗的疗效需要进行增强断层成像，并且在所有围手术期随机对照试验中，手术前都必须进行该项检查，其中CT扫描是最常用的成像方式。尽管在这些试验中，接受新辅助免疫治疗联合化疗时出现疾病进展的患者比例通常较低，在3% - 7%之间，但仍应进行客观的影像学评估，以判断患者是否适合手术，避免不必要的发病风险。

所有患者术前新辅助免疫治疗加化疗后是否应重复脑成像？

声明：在新辅助免疫治疗加化疗后，无其他症状的患者在手术前不需要重复颅脑增强CT或MRI检查。[I，C]

讨论：在任何一项围手术期试验中，均未规定在新辅助免疫治疗联合化疗后、手术前需重复进行脑部成像检查。尽管缺乏前瞻性数据，但专家小组认为，对于接受新辅助免疫治疗联合化疗的患者群体而言，若基线脑部扫描结果为阴性，其发生颅内转移的风险通常较低。因此，对于其他方面无症状的患者，为避免不必要的费用并节省医疗资源，在手术前无需重复进行脑部成像检查。

新辅助治疗后，pCR和MPR是否应该标准化并纳入常规病理报告？

声明：pCR和MPR的定义应标准化，并纳入新辅助治疗后的常规病理报告。[I，B]

讨论：国际肺癌研究协会（IASLC）于2020年针对病理完全缓解（pCR）和主要病理缓解（MPR）提出了标准化定义，即分别为无存活肿瘤细胞以及存活肿瘤细胞小于或等于10%。鉴于在RCTs中，将病理缓解作为主要终点的关注度日益增加，这些定义在国际上实现标准化势在必行。专家小组强调了现实临床中的一个担忧，即并非所有病理学家都熟悉新辅助治疗后标本的处理和解读，因此，包括pCR或MPR在内的病理缓解情况可能会被错误评估。然而，鉴于围手术期免疫治疗联合化疗方案已成为新的标准治疗方式，且应用会更加广泛，负责肺癌病理报告的病理学家掌握必要的专业知识至关重要。在考虑根据pCR/MPR状态调整辅助治疗时，准确的病理评估也必不可少，而这很可能会被纳入未来的试验设计中。

ctDNA水平是否应作为围手术期的临床决策工具？

声明：目前，循环肿瘤DNA（ctDNA）水平不应在围手术期作为临床决策工具。[III，C]

讨论：利用微小残留病灶（MRD）的概念来筛选适合辅助治疗的患者，这一想法很有吸引力。一个真正阳性的MRD检测结果，应当能够识别出复发高风险患者，以便给予辅助治疗来消除微转移病灶；而一个真正阴性的MRD检测结果，应当表明患者术后已治愈，无需进一步治疗。因此，基于MRD的诊疗策略能否成功，在很大程度上取决于检测方法的性能。虽然循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性结果作为一种预后不良的生物标志物已得到广泛认可，但目前市面上可用的MRD检测方法，其阴性预测值尚无法达到足够水平。在IMpower010试验的探索性分析中就有所提及，术后ctDNA检测结果为阴性的患者，仍能从辅助阿替利珠单抗治疗中获得DFS的获益，这表明所使用的检测方法灵敏度不足。因此，鉴于目前的技术限制，目前使用ctDNA阴性结果来建议降低治疗强度并不合适。虽然基于MRD阳性结果来强化治疗是一种备受关注的策略，但这需要在随机试验中进行前瞻性研究。所以，基于目前可得的数据，ctDNA水平不应在围手术期作为临床决策工具。

局部治疗

在其他方面健康的患者中，哪些构成了先期手术不可切除的疾病？

声明：手术的目标是达到完全（R0）切除。病理证实的N3期病变被认为是手术不可切除的。[III，A] 对于多站N2、T4肿瘤和单站大体积N2病变的可切除性尚未达成共识。

讨论：手术的主要目标之一是实现R0切除。临床实践遵循国际肺癌研究协会（IASLC）2005年提出的完全切除定义，其中包括切缘阴性、系统性纵隔淋巴结清扫或肺叶特异性淋巴结清扫、最高纵隔淋巴结阴性，以及淋巴结内肿瘤无包膜外侵犯。可切除性这一概念不仅意味着患者的身体状况能够耐受手术，且完全切除在技术上可行，还表明通过手术干预有可能获得良好预后，即具备肿瘤学意义上的可切除性。可切除性的评估既受外科医生技术能力的影响，也受其对肿瘤生物学认知的影响；因此，应在多学科团队环境中，由经验丰富的外科医生进行评估。

鉴于诱导治疗，尤其是免疫治疗联合化疗，能够减轻肿瘤负荷、提高手术可切除性并消除微转移灶，一个关键问题随之而来：化疗时代提出的可切除性定义，在新辅助免疫治疗联合化疗时代是否仍然适用？当存在对侧纵隔或肺门淋巴结受累（N3）时，III期肺癌被归类为不可切除。美国胸科医师协会（ACCP）循证临床实践指南根据不同的临床时间点、淋巴结大小以及阳性N2淋巴结数量，将高度异质性的IIIA期N2疾病分为四个亚组，以辅助临床治疗决策。多站N2、T4肿瘤以及单站大块N2疾病的可切除性存在争议，应被视为潜在可切除。EORTC-肺癌小组在2023年世界肺癌大会（WCLC）上展示了一项关于III期非小细胞肺癌可切除性的国际多学科调查，结果显示不同专业的学者在可切除性的理解上既有大量共识，也存在分歧。未来，随着新技术的引入，可切除性的定义可能会发生演变。机器人辅助胸腔镜手术在复杂的胸部手术中具有一定优势，例如能更彻底地进行淋巴结清扫，这可能会提升手术技术的上限。基于ctDNA的MRD技术能够识别术后高复发风险人群，有望从生物学角度重新定义完全切除。

对于身体状况尚可的患者，在哪些情况下根治性放化疗应比围手术期治疗更受青睐？

声明：对于N3期疾病以及临床III期NSCLC一开始就无法切除的患者，根治性放化疗应是首选方法。[I，A]

讨论：对于不可切除的III期NSCLC或N3期疾病，根治性放化疗是标准治疗方案（SOC）。免疫检查点抑制剂（ICI）的加入已显示出协同效应。PACIFIC试验比较了在不可切除的III期NSCLC患者同步放化疗后使用度伐利尤单抗与安慰剂治疗一年的疗效，结果显示无进展生存期（PFS）和OS有显著改善。此外，一项Ⅲ期研究（GEMSTONE - 301）报告了在局部晚期、不可切除的III期NSCLC患者中，使用同步或序贯放化疗后接着使用舒格利单抗与安慰剂治疗的类似结果。然而，应该注意的是，在接受根治性放化疗后，大约13.6% - 34.8%的患者由于毒性反应或疾病进展等原因没有接受巩固性的度伐利尤单抗治疗。对于有敏感EGFR突变的患者，根据下文详细阐述的LAURA试验，建议在根治性放化疗后进行奥希替尼巩固治疗。

尽管N3期疾病目前在肿瘤学上被认为是不可切除的类型，但某些不可切除的NSCLC病例，如T4肿瘤，在诱导治疗后可能会转变为可切除状态。转换策略的概念将在下文的"未来方向"部分进一步讨论。虽然根治性放化疗和巩固性度伐利尤单抗治疗是目前不可切除的N3期III期NSCLC的标准治疗方案，但对于诱导治疗后从不可切除状态转换为可切除状态的可能性，未来还需要进一步的探索和讨论。

如果患者在术前免疫治疗联合化疗后无法进行手术，是否应考虑根治性放疗？

声明：如果患者在术前免疫治疗联合化疗后无法进行手术，且没有远处转移并且仍然适合放疗，那么应该考虑根治性放疗。[I，B]

讨论：如果患者在新辅助免疫治疗联合化疗后被评估为不适合手术，并且没有远处转移，应考虑放疗。必须强调的是，并非所有患者都能从围手术期免疫治疗联合化疗中获益。在新辅助免疫治疗联合化疗试验中，有16.8% - 19.4%的患者在新辅助治疗后没有进行根治性手术。主要原因包括疾病进展、副作用、患者拒绝、不可切除性或肺功能差。在KEYNOTE - 671试验中，对于那些在新辅助治疗后除了局部进展或转移性疾病之外的任何原因而未进行手术的患者给予了放疗，不过这些患者的治疗结果尚未报道。专家小组一致认为，对于那些在诱导免疫治疗联合化疗后被认为不适合根治性手术的局部晚期疾病患者，应该重新分期并重新评估其身体状况。此后，应在多学科团队的环境下评估其是否适合根治性放疗。

围手术期免疫治疗加化疗

对于所有初始可切除的IB - II期（EGFR和ALK阴性）NSCLC患者，如果没有医疗禁忌证，是否都应该接受新辅助免疫治疗联合化疗？

声明：对于初始可切除的IB - II期（EGFR和ALK阴性）NSCLC患者，如果没有医疗禁忌证，无论PD - L1评分如何，新辅助免疫治疗联合化疗是可选择的。[I，C]

讨论：对于可切除的非致癌基因驱动的IB - II期NSCLC患者，最佳治疗方案仍不明确。即使是没有淋巴结转移的IB - II期NSCLC患者，术后局部区域复发或远处复发仍是重大挑战。CheckMate 816研究显示，在IB - II期患者中，对比新辅助纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗，EFS的风险比（HR）为0.87（95%CI：0.48 - 1.56）。同样，KEYNOTE - 671、AEGEAN和CheckMate 77T研究表明，在II期患者中添加围手术期PD -（L）1抑制剂仅呈现出获益趋势，EFS的HR分别为0.65（95%CI：0.42 - 1.01）、0.76（95%CI：0.43 - 1.34）和0.81（95%CI：0.46 - 1.43）。然而，RATIONALE - 315的亚组分析显示，在II期患者的化疗方案中添加围手术期替雷利珠单抗，EFS有显著获益，HR为0.47（0.26 - 0.87）。一项荟萃分析纳入了可切除的IB - II期疾病的II期和III期研究，对比新辅助免疫治疗联合化疗与单纯新辅助化疗，结果显示2年EFS有显著获益，HR为0.75（95%CI：0.57 - 0.97）。相反，在辅助ICI试验中，IMpower010研究表明，对于所有表达PD - L1的IIA期患者，辅助阿替利珠单抗的DFS的HR为0.68（95%CI：0.46 - 1.00），而PEARLS/KEYNOTE - 091研究显示，在PD - L1未筛选的II期患者中，辅助帕博利珠单抗有显著的DFS获益，HR为0.70（95%CI：0.55 - 0.91）。目前，肺癌研究领域仍缺乏像NADINA这样的III期研究，该研究在可切除的III期黑色素瘤中，直接对比新辅助免疫治疗后依据病理反应指导的辅助治疗与直接手术然后进行辅助免疫治疗。免疫治疗可能在非致癌基因驱动的IB - II期NSCLC的治疗中发挥作用，但尚不清楚单纯新辅助治疗、单纯辅助治疗或围手术期治疗哪种更具优势，因为新辅助治疗和围手术期治疗确实会导致部分患者无法进行根治性手术。然而，基于目前的证据，专家小组一致认为，对于初始可切除的IB - II期（EGFR和ALK阴性）NSCLC患者，新辅助免疫治疗联合化疗应被视为治疗选择之一。

对于所有初始可切除的IIIA期（EGFR和ALK阴性）NSCLC患者，如果没有医学禁忌证，是否都应接受新辅助免疫治疗联合化疗？

声明：对于初始可切除的IIIA期（EGFR和ALK阴性）NSCLC患者，若不存在医学禁忌证，无论PD - L1评分如何，都应考虑进行新辅助免疫治疗联合化疗。[I，A]

讨论：多项II期和III期研究表明，对于可切除的III期（EGFR和ALK阴性）NSCLC患者，新辅助免疫治疗联合化疗在EFS和病理缓解方面具有显著益处。荟萃分析显示，即使在PD - L1阴性人群中，这些益处依然显著。与I - II期相比，新辅助免疫治疗联合化疗在III期NSCLC患者中的获益更为明显。在CheckMate 816试验中，IIIA期NSCLC患者在新辅助化疗基础上加用纳武利尤单抗后，EFS获益的HR为0.54（95%CI：0.37 - 0.80）。同样，KEYNOTE - 671试验显示，在IIIA期患者中，围手术期化疗联合帕博利珠单抗，EFS获益的HR为0.54（95%CI：0.42 - 0.70）。AEGEAN和NEOTORCH试验也表明，在IIIA期患者的化疗方案中分别加用围手术期度伐利尤单抗和特瑞普利单抗后，EFS有统计学意义上的显著改善，HR分别为0.57（95%CI：0.39 - 0.83）和0.44（95%CI：0.29 - 0.66）。因此，有充分的证据支持对初始可切除的IIIA期（EGFR/ALK阴性）NSCLC患者使用新辅助免疫治疗联合化疗，专家小组一致认为这将是首选方案。

假设可及性相同，在围手术期是否有首选的PD - (L)1抑制剂？

声明：假设可及性相同，任何在围手术期已被证明有效的PD - (L)1抑制剂都可以考虑。[I，A]

讨论：几项在可切除NSCLC围手术期使用ICI的III期研究表明，不同的PD - (L)1抑制剂带来的获益相对一致。目前，没有头对头（直接比较）的证据来确认哪种ICI更优。因此，考虑到不同地区药物可及性、报销政策、患者偏好和获批适应症的差异，有必要根据具体情况进行仔细评估和选择。所有在NSCLC围手术期III期试验中已被证明安全有效的PD - (L)1抑制剂都是潜在的治疗选择。建议在多学科环境下，综合考虑各种因素来做决策，以尽量减少个体选择偏倚。

新辅助免疫治疗联合化疗完成与手术切除之间可接受的时间间隔是多久？

声明：新辅助免疫治疗联合化疗完成与手术切除之间的首选时间间隔是4 - 6周。[I，A]

讨论：大多数III期新辅助和围手术期免疫治疗联合化疗试验规定，手术应在最后一次新辅助治疗后的4 - 6周内进行，将超过6周进行的手术定义为手术延迟。一项基于美国国家癌症数据库（NCDB）的分析表明，新辅助治疗后手术延迟超过6周会显著降低患者的OS。值得注意的是，KEYNOTE - 671试验规定，如果患者接受的新辅助治疗周期少于4个，那么从最后一次治疗到手术的间隔可以是4 - 8周。整个研究设计允许从第一个治疗周期到手术的间隔不超过20周。鉴于这些数据，专家组一致认为，新辅助免疫治疗联合化疗完成与手术切除之间的首选时间间隔是4 - 6周。

所有接受新辅助免疫治疗联合化疗的患者，术后是否都应继续接受辅助ICI治疗？

声明：部分经过筛选的患者，在新辅助免疫治疗联合化疗后接受手术，术后应继续接受辅助ICI治疗。[I，A] 对于哪些患者在新辅助免疫治疗联合化疗后接受手术，术后应接受辅助ICI治疗，尚未达成共识。

讨论：在所有围手术期试验中，均要求在新辅助免疫治疗联合化疗及手术后，继续进行约9 - 12个月的辅助ICI治疗。然而，有相当比例（12.6% - 59.4%）的患者中断了辅助治疗。由于对照组未给予辅助ICI治疗，术后继续使用ICI的额外获益仍不明确。考虑到增加的毒性反应和经济负担，所有专家组成员一致认为，只有经过筛选的患者，在新辅助免疫治疗联合化疗后，于辅助治疗阶段应继续使用ICI。然而，对于应如何筛选这些患者，未能达成共识。在CheckMate 816试验中，仅给予新辅助免疫治疗联合化疗（无辅助ICI），达到pCR的患者生存结局极佳，24个月EFS率为93%。一些专家认为，鉴于预后良好，达到pCR的患者可省略辅助ICI治疗；而另一些专家则反驳称，鉴于已观察到的疗效，这些患者继续接受辅助ICI治疗是合理的。需要更多前瞻性数据，以确定可预测新辅助免疫治疗联合化疗后继续使用辅助ICI是否获益的生物标志物。

辅助靶向治疗

对于初始可切除的、伴有常见敏感EGFR突变（ex19del/L858R）的IB期NSCLC患者，首选的治疗方法是什么？

声明：对于伴有常见敏感EGFR突变（ex19del/L858R）的IB期NSCLC患者，首选的治疗方法是先进行手术，然后接受3年的奥希替尼辅助治疗。[I，A]

讨论：ADAURA试验确立了对于完全切除的、按照第7版TNM分期为IB - IIIA期的、伴有EGFR ex19del/L858R突变的NSCLC患者，3年的奥希替尼辅助治疗为标准治疗方案，与安慰剂相比，DFS和OS都有显著改善。在该研究的试验组和对照组中，辅助化疗都是可选的。然而，在ADAURA试验中，只有26%的IB期患者接受了辅助化疗，并且无论是否使用化疗，奥希替尼在各个分期的DFS获益都得以实现。在ADAURA试验之前，对于按照第7版TNM分期为IB期的患者进行辅助化疗的获益情况是有争议的。考虑到这些因素，专家组一致认为，对于完全切除的、按照第7版TNM分期为IB期的、伴有EGFR ex19del/L858R突变的NSCLC患者，首选的治疗方法是先进行手术，然后接受奥希替尼辅助治疗。

对于初始可切除的、伴有常见敏感EGFR突变（ex19del/L858R）的II - IIIA期NSCLC患者，首选的治疗方法是什么？

声明：对于初始可切除的、伴有常见敏感EGFR突变（ex19del/L858R）的II - IIIA期NSCLC患者，首选的治疗方法是先进行手术，然后接受3年的奥希替尼联合或不联合化疗辅助治疗。[I，A]

讨论：对于完全切除的II - IIIA期NSCLC，一般推荐进行4个周期的以顺铂为基础的双药辅助化疗，这能使5年生存率绝对提高约5%。在ADAURA试验中，虽然对于II - IIIA期（按照第7版TNM分期）患者鼓励进行辅助化疗，但在试验组和对照组中都不是强制要求的。因此，在ADAURA试验中，76%的II - IIIA期NSCLC患者接受了辅助化疗。然而，正如前文所述，无论分期和是否使用化疗，都观察到了辅助奥希替尼的DFS获益。虽然在两项围手术期免疫治疗联合化疗试验中纳入了EGFR突变患者，但没有强制要求进行分子检测，并且这些患者在试验中的数量太少，无法得出明确的结论。因此，对于伴有EGFR ex19del/L858R突变的II - IIIA期NSCLC患者，首选的治疗方法是先进行手术，然后进行奥希替尼联合或不联合化疗辅助治疗。

对于初始可切除的、伴有ALK重排的IB - IIIA期NSCLC患者，首选的治疗方法是什么？

声明：对于伴有ALK重排的IB - IIIA期NSCLC患者，首选的治疗方法是先进行手术，然后接受2年的阿来替尼辅助治疗。[I，A]

讨论：ALINA试验确立了对于完全切除的、按照第7版TNM分期为IB - IIIA期的、伴有ALK重排的NSCLC患者，2年的阿来替尼辅助治疗为新的标准治疗方案，该试验证明与铂类双药化疗相比，DFS有显著改善。阿来替尼组的颅内无病生存期也有显著改善，这对于伴有ALK重排的患者尤其重要，因为这类患者容易发生脑转移，估计其一生的脑转移风险高达70%。虽然在KEYNOTE - 671试验中纳入了伴有ALK重排的患者，但鉴于其数量较少，对亚组分析的解读应谨慎。尽管辅助化疗已被证实对II - IIIA期NSCLC患者的OS有益，但在阿来替尼基础上增加辅助化疗的额外获益尚不确定，需要在一项前瞻性随机试验中进行研究。因此，对于完全切除的、伴有ALK重排的IB - IIIA期患者，首选的治疗方法是先进行手术，然后进行阿来替尼辅助治疗。

对于初始不可切除的、伴有敏感EGFR突变（ex19del/L858R）或ALK重排的III期NSCLC患者，首选的治疗方法是什么？

声明：对于伴有常见敏感EGFR突变（ex19del/L858R）或ALK重排的不可切除的III期NSCLC患者，首选的治疗方法是根治性放化疗。对于伴有敏感EGFR突变[I，A]或ALK重排[IV，B]的患者，不应给予巩固性度伐利尤单抗治疗。

讨论：PACIFIC试验确立了对于不可切除的III期NSCLC患者，在根治性同步放化疗后使用巩固性度伐利尤单抗的治疗地位。然而，PACIFIC试验的亚组分析和真实世界数据表明，在伴有EGFR或ALK变异的患者中，巩固性度伐利尤单抗的获益有限。这与在转移性疾病中的观察结果一致，即伴有EGFR或ALK变异的患者通常从ICI单药治疗中获益有限。最近发表的LAURA试验表明，与安慰剂相比，巩固性奥希替尼治疗直至疾病进展在PFS方面有显著改善。鉴于这些数据，对于伴有敏感EGFR突变的不可切除的III期NSCLC患者，在放化疗后不应给予巩固性度伐利尤单抗治疗。虽然对于伴有ALK重排患者的随机试验数据尚未出来，但鉴于疗效有限以及在ALK TKI之前使用ICI可能存在重叠毒性的担忧，专家组建议不要对这些患者给予巩固性度伐利尤单抗治疗。图1总结了基于分期的治疗建议。

图1

未来方向

如果在诊断性活检时已经进行了PD - L1检测，是否应该对手术标本再次进行检测？

声明：对于如果在诊断性活检时已经进行了PD - L1检测，是否应该对手术标本再次进行检测这一问题，尚未达成共识。

讨论：研究诊断性活检和手术标本之间PD - L1表达一致性的研究结果相互矛盾，一些研究显示一致性率高达90%以上，而另一些研究显示不一致率超过50%。一个潜在的原因是PD - L1表达的肿瘤内异质性。这在临床上可能是相关的，因为在许多国家，辅助ICI的批准和报销政策是基于PD - L1表达来确定的。

关于新辅助免疫联合化疗对PD - L1表达影响的研究有限。对SAKK 16/14试验中30对肿瘤样本的分析显示，在新辅助度伐利尤单抗和化疗后，PD - L1表达没有显著变化。新辅助治疗后PD - L1表达的上调或下调也不影响复发风险或OS。有必要进行进一步的研究，以探究新辅助免疫治疗联合化疗后PD - L1表达的变化及其预测价值。

新辅助治疗是否应该用于降低不可切除NSCLC的分期，以利于根治性手术？

声明：不应该常规使用新辅助治疗来降低不可切除NSCLC的分期以利于根治性手术。[V，C]

讨论：目前，所有关于NSCLC的随机新辅助或围手术期试验仅招募了初始可切除疾病的患者，尚未探讨不可切除的肿瘤是否可以通过新辅助治疗转变为可切除。因此，新辅助治疗在将不可切除的NSCLC降期为可切除疾病中的作用仍处于探索阶段，在临床实践中不应常规推荐。

鉴于免疫治疗联合化疗和靶向治疗所观察到的高影像学反应率，目前正在多个前瞻性试验中研究转化策略。一项II期研究[NCT04580498]纳入了不可切除的III期NSCLC患者，这些患者接受3个周期的诱导SHR - 1701（一种新型抗PD - L1/TGFβRII融合蛋白）联合化疗或单独使用SHR - 1701，然后通过多学科团队讨论并重新评估可切除性。如果被认为可切除，患者则接受手术治疗；否则，他们接受根治性放化疗。在招募的107名患者中，27名（25%）接受了手术，且全部实现了R0切除，其预后优于未接受手术的患者。另一项多国II期试验MDT - Bridge [NCT05925530]正在进行中，以评估新辅助免疫治疗联合化疗在临界可切除NSCLC患者中的作用。受试者在接受两个周期的新辅助度伐利尤单抗联合化疗后，将由多学科团队重新评估可切除性。主要终点是切除率。目前，APPROACH/CTONG2101研究[NCT04841811]正在评估诱导TKI对不可切除的III期EGFR突变NSCLC的作用。在接受8周的新辅助阿美替尼治疗后，患者将在MDT中重新评估可切除性。该研究还在评估MRD在指导阿美替尼辅助治疗持续时间方面的作用。这些研究将对"转化策略"的可行性和有效性产生重要的见解。

图2展示了用于评估以下概念的潜在试验设计：(A) 平台试验，研究新型免疫治疗联合方案在新辅助治疗阶段的活性；(B) 利用新辅助治疗将不可切除的III期非小细胞肺癌转化为可切除疾病；(C) 根据病理反应（包括微小残留病）调整辅助治疗。鉴于非小细胞肺癌是一种异质性疾病，根据个体肿瘤对全身治疗的反应来调整治疗建议是一种很有吸引力的方法（图2C）。然而，考虑到预期所需的样本量和随访时间，开展一项III期RCT来评估每一种新型联合方案在新辅助或辅助治疗阶段的疗效并不现实。基于这些考虑，新辅助平台试验提供了一个独特的机会，可以同时评估多种新型联合方案（图2A）。除了能够高效地同时评估多种治疗方法外，这种试验设计还具有灵活性，可以增加研究组，比如纳入在转移性疾病中已证实有效的新联合方案。最终，这种方法的成功与否将取决于病理反应作为生存替代指标的可靠性。

图2

讨 论

非转移性NSCLC的治疗格局日益复杂，大多数患者需要多学科管理。在这份共识声明中，针对亚太地区的情况，为这类患者的管理提供了一个框架及建议（图1、表1）。目前持续存在的挑战包括在控制经济负担的同时，确保患者能够接受生物标志物检测和获得合适的治疗。一个新出现的挑战是，尤其是在围手术期治疗中，各种治疗手段的相互作用会干扰OS这一传统终点指标的判断。加强患者的风险分层，并采用经过充分验证的替代终点指标，是当务之急。应探索根据风险分层相应地降低或加强治疗的方法，以在提高治疗效果的同时实现成本效益，这需要开展协作研究。

表1

参考文献：

Saw SPL, Zhong WZ, Fu R, et al. Asian Thoracic Oncology Research Group expert consensus statement on the peri-operative management of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. Published online January 2, 2025. doi:10.1016/j.lungcan.2024.108076