MSCs治疗多发性硬化症I/II期剂量探索临床试验！

多发性硬化症(MS)是一种影响年轻人的慢性炎症和神经退行性疾病，表现为大脑区域多发性和进行性神经功能损害，MS多发于20~40岁青壮年，其中女性患病率较高，导致MS发生和发展的病理机制是多因素的且尚不完全清楚。

MS临床症状● 运动障碍：MS患者最常见症状是运动障碍，表现为肌肉僵硬、动作不灵活、协调性下降等，从双下肢开始，逐渐波及上肢，严重者可影响呼吸肌，导致呼吸困难；● 感觉障碍：MS患者常出现视力、听力、触觉和嗅觉障碍，表现为视力模糊、耳鸣、皮肤麻木等症状；● 认知障碍：MS还会导致认知障碍，包括记忆、注意力、理解力和判断力等方面，常伴有视空间和时间认知障碍；● 精神症状：MS患者可能出现抑郁、焦虑、幻觉等症状。

目前的治疗方案可用于复发缓解型MS，对于进展型MS的治疗则存在局限性，现有药物能降低复发频率和复发相关残疾发生率，但不能阻止疾病进展或直接促进中枢神经系统(CNS)损伤修复。

近年来，细胞疗法在MS治疗的局限性方面表现出了巨大潜力，由于其相对遗传稳定性和安全记录，间充质干细胞（MSCs）成为众多疾病临床试验最常用细胞类型，它的旁分泌效应可分泌多种神经营养因子，例如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、神经生长因子（NGF）、神经营养蛋白3（NT3）、神经营养蛋白4（NT4）和神经胶质细胞。

近日，Fatima Jamali等在《Cell Transplantation》发表了一项关于MSCs治疗MS的I/II期剂量探索临床试验，分析发现，治疗后6个月单剂量组和多剂量组的一般残疾量表均得到显著改善，在检查疾病具体指标时还发现，与单剂量组相比，多剂量组患者的更多指标得到改善。

患者筛选：共有35名MS患者参加了该项研究，A组(多剂量组)20名参与者，B组(单剂量组)15名参与者，其中B组女性占多数，复发缓解型患者较多，A组男性占多数，继发进展患者较多。方 法：A组由20名MS患者组成，接受两剂，每剂总共150*106UC-MSCs，分为2次注射，50*106通过静脉内(IV)途径给药，100*106通过鞘内(IT)注射，1个月后，再次注射类似的剂量。B组接受一剂150* 106UC-MSCs，分为IV途径施用50*106和IT途径施用100* 106UC-MSCs。 3个月时，两组均通过IT递送8~10 ml UC-MSCs条件培养基。此外，在每次IT治疗前，抽取与脑脊液相同的注射量，以维持CNS压力并减少潜在的IT注射后头痛。安全性结果：术后随访期间，没有发现严重不良事件，头痛、轻微发烧和局部腰痛是常见症状，这些症状在第一个月评估前就得到缓解，接受治疗的患者均未报告高烧（>40°C），所有脑脊液样本的革兰氏阴性检测均为阴性，反映不存在细菌性脑膜炎。

残疾评估和一般健康结果：两组患者在治疗后3个月均表现出改善趋势，治疗后6个月时变得显著，主要评估活动能力10点EDSS量表改善1分，治疗后12个月时B组患者保持显著改善，EDSS量表平均改善2分（图3）。

相比之下，A组患者在3个月和6个月时总体健康状况（SF-36）表现出显著改善，而B组在12个月时才呈现积极趋势。如图3所示，A组的这一积极结果与治疗后3个月SF-36 测试的能量和疲劳成分的显著改善同时出现。

运动功能结果：通过9孔钉测试(9HPT)检查上肢精细运动技能显示，A组使用惯用手和非惯用手填充孔洞所需时间减少（图4），尽管变化很小，但在治疗后6个月和12个月，A组患者的惯用手达到统计学意义。相比之下，B组改善较少，在12个月时优势手略有改善，此外，A组患者非惯用手的精细运动技能方面具有更高更大的积极变化结果，而B组则没有。

6分钟步行测试（6MWT）表明B组呈线性改善趋势，A组呈线性下降趋势。此外，在3个月、6个月和12个月时，两组之间静态平衡和跌倒风险变化的Berg平衡检验显示，仅B组有所改善，尽管不显著；A组患者在3个月和6个月时呈下降趋势，与3个月和6个月相比，在12个月时变得更小，两组平衡结果之间存在显著差异。眼科结果：不良眼的视觉诱发电位(VEP)检查显示，12个月时，两组信号传输延迟均有显著改善。此外，与3个月时观察到的神经纤维厚度减少相比，A组在6个月和 12个月时发现，左眼视神经厚度有改善趋势。

认知和心理结果：如图7所示，使用SDMT测试的患者信息处理速度显示，A组信息处理速度显著持续改善，平均为10分（4分建议临床试验中的反应者定义）。B组结果出现波动，3个月时无变化，6个月时有改善趋势，12个月时有恶化趋势。

贝克抑郁量表(BDI)的数据表明，3个月时两组的抑郁评分都有类似的改善趋势，A组在6个月和12个月时保持了这种显著的持续改善，而B组则没有表现出这一趋势，根据BDI结果得出的基线分数在各组之间有所不同，A组的平均值为17.3，B组为11.1，各自平均SD值分别为11.3和7.4。

睡眠质量结果：使用PSQI问卷检查睡眠障碍变化显示，治疗后3个月和6个月，两组积极结局均较小，12个月时A组患者有显著改善，B组改善趋势相对较小，如图8所示。

总 结：该项试验结果显示，所有患者都能耐受细胞疗法，没有出现严重不良事件，治疗后6个月，两组患者的一般残疾量表均表现出显著改善。此外，发现给予两剂干细胞对MS患者更有益，后续应启动更大规模的多中心研究，以进一步检查相似或更高剂量MSCs的应用结果。

参考资料：

Fatima Jamali1, Mayis Aldughmi2, Serin Atiani3, Ali Al-Radaideh4,5, Said Dahbour6, Dana Alhattab1,7 , Hind Khwaireh1, Sally Arafat1, Joud Al Jaghbeer2, Reem Rahmeh1, Kawthar Abu Moshref1, Hisham Bawaneh8, Mona R. Hassuneh9,10, Bayan Hourani1, Osameh Ababneh11, Alia Alghwiri2, and Abdalla Awidi. Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Multiple Sclerosis Patients: Phase I/II Dose-Finding Clinical Study. https://doi.org/10.1177/096368972412330.

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