晚期食管鳞状细胞癌的分子特征及靶向和免疫治疗最新进展

食管癌是全球第七大常见癌症，主要分为腺癌和鳞状细胞癌（SCC），主要的组织学类型因地区而异。在美国等西方国家，腺癌更为普遍，而在东亚国家，SCC 更常见，在日本占病例的 86%。尽管在西方人群中腺癌呈上升趋势，但在全球 SCC 仍占食管癌病例的大部分。细胞毒性化疗是主要的治疗手段，而 EGFR、FGFR、PI3K 或 CDK4/6 等靶向治疗显示出初步疗效信号，但尚未获得监管部门的批准。最近，免疫检查点抑制剂（ICI）显示出治疗效果，其单药疗法或联合疗法已获批用于晚期食管 SCC（ESCC）。PD-L1 表达是 ESCC 一线 ICIs 治疗的唯一临床适用生物标志物，但对 ICIs 的反应存在差异，新的预测性生物标志物正在探索中。此外，新型抗体-药物偶联物（ADC）有望用于晚期 ESCC。本文概述了晚期 ESCC 潜在靶向和免疫治疗的现状和未来前景。

研究背景

食管癌是全球第七大常见癌症，也是癌症相关死亡的第六大原因。在美国，40% 的食管癌病例诊断时处于晚期，转移至区域淋巴结和/或远处器官。尽管全身化疗是转移性或不可切除食管癌的标准治疗，但最近的临床试验报告，中位总生存期（OS）约为 12-13 个月，提示预后不良。

食管癌通常分为两大组织学亚型：腺癌和鳞状细胞癌（SCC）。腺癌在西方国家更为普遍，通常累及食管下段和胃食管交界部（GEJ），与肥胖和胃食管反流病有关。对于腺癌，临床验证的生物标志物和相应的疗法包括 HER2 表达，提示可进行曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗治疗，以及程序性死亡配体 1（PD-L1）表达，指导抗程序性死亡 1（PD-1）抗体（如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）的使用。最近的研究显示，zolbetuximab（佐妥昔单抗）联合化疗用于 CLDN18.2 阳性胃和 GEJ 癌患者可延长 OS。Bemarituzumab（贝玛妥珠单抗）在 2 期试验中也显示出对 FGFR2b 过表达或 FGFR2 扩增的胃和 GEJ 癌的良好结果。相比之下，ESCC 在东亚、南非和东非普遍存在，在这些地区，吸烟和饮酒是已知的危险因素。PD-L1 表达是 ESCC 一线 ICIs 治疗的唯一临床适用生物标志物，需要进一步开发以改善晚期 ESCC 患者的预后。此外，在各种癌症类型（包括 ESCC）的癌症基因组测序中，报道了基于循环肿瘤 DNA（ctDNA）的下一代测序（NGS）分析的效用，周转时间较短，并且与基于组织的分析相比能够反映肿瘤异质性。本文概述了晚期 ESCC 潜在靶向和免疫治疗的当前进展和未来前景。

ESCC的分子特征

通过全外显子组测序或全基因组测序进行癌症基因组分析对于了解致癌机制和癌症进展至关重要。癌症基因组图谱将 ESCC 分为三种分子亚型：ESSC1-3。ESCC1 在亚洲患者中常见，其特征是 NRF2 通路改变，该通路调节对氧化应激的适应。NFE2L2 突变与不良预后和化疗耐药性相关。此外，存在高频的 SOX2 和/或 TP63 扩增。有研究正在探索 NRF2 抑制剂和靶向 SOX2/TP63 依赖性作为 ESCC1 的潜在治疗手段。ESCC2 常见于东欧和南美患者，具有较高的 NOTCH1 或 ZNF750 突变率、更频繁的 KDM6A 和 KDM2S 失活、CDK6 扩增以及 PTEN 或 PIK3CA 失活。NOTCH1 和 PI3K 通路中可靶向变异的存在提示 ESCC2 潜在的治疗敏感性。ESCC3 仅发生在北美患者中，其特征是 PI3K 通路激活和 KMT2D/MLL2 体细胞改变以及 SMARCA4。与 ESCC2 类似，ESCC3 中 PI3K 通路激活可能提供 PI3K 抑制剂靶向治疗机会。全面分子检测范围的扩大正在揭示精准医疗的潜在靶点，特别是对于 ESCC。这方面知识的激增有可能导致针对个体患者的创新疗法（图 1、表 1）。

图1

表1

EGFR靶向治疗

表皮生长因子受体（EGFR）是受体酪氨酸激酶蛋白家族的一员，可促进下游 MAPK 通路信号转导，从而促进细胞增殖。EGFR 在 30%-90% 的 ESCC 病例中过表达，并且与不良预后相关。EGFR 抑制剂，包括单克隆抗体（mAb）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于晚期 ESCC 患者的疗效已在多项临床试验中进行评估，但迄今为止尚未显示 EGFR 抑制剂带来显著的生存获益。

一项吉非替尼治疗化疗后进展的食管癌的 3 期（COG）试验在经治晚期食管癌患者中比较了 EGFR-TKI 吉非替尼与安慰剂，未显示主要终点 OS 有显著改善。该试验中 24% 的患者患有 ESCC，ESCC的无进展生存期（PFS）获益较小，风险比（HR）为 0.72（95% CI，0.48-1.08）。值得注意的是，EGFR FISH 阳性肿瘤的 OS 改善（20.2%），HR 为 0.59（95% CI，0.35-1.00）。此外，吉非替尼的生存获益在 EGFR 扩增患者中富集（7.2%），HR 为 0.21（95%CI，0.07-0.64）。另外，第二代 EGFR TKI 阿法替尼单臂 II 期试验显示，40 例 ESCC 患者的客观缓解率（ORR）为 14.3%；重要的是，11 例 EGFR 扩增肿瘤患者的 ORR 增加到 27%。类似地，EGFR-TKI 拉帕替尼 1b 期试验显示，在 50 例既往接受过治疗的 EGFR 过表达或扩增的晚期 ESCC 患者中，ORR 为 20.0%，中位 PFS 为 3.4 个月。

在一项随机 2 期试验中，抗 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗与顺铂加氟尿嘧啶（CF）联合治疗晚期 ESCC 未带来显著获益。同样，3 期 POWER 试验比较了帕尼单抗联合 CF vs 单独 CF 作为晚期 ESCC 患者的一线治疗，但由于潜在的安全问题而终止入组。在 145 例患者中，在 CF 中加入帕尼单抗未观察到 OS 改善。此外，西妥昔单抗联合放化疗治疗局部晚期 ESCC 的 3 期试验未能证明生存获益。这些研究没有通过 EGFR 表达或扩增富集患者。这些结果提示，患者富集和毒性管理对于开发抗 EGFR mAb 疗法联合化疗用于晚期 ESCC 至关重要。一项计划中的 3 期试验将探索莱洛替尼三线治疗 EGFR 过表达晚期 ESCC 患者是否优于标准化疗（NCT04415853）。

较新的治疗性抗体最近在临床试验中进行了评估。Sym004 是一种靶向 EGFR 非重叠表位的两种嵌合 IgG1 抗体的 1：1 混合物，在 30 例晚期 ESCC 患者中疗效中等，ORR 为 16.7%，尽管尚未对 ESCC 进行进一步开发。埃万妥单抗是一种与 EGFR 和 cMET 细胞外结构域结合的新型双特异性抗体，于 2021 年获得 FDA 批准用于携带 EGFR 外显子 20 插入突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者，最近 III 期 MARIPOSA-2 试验显示，其与化疗联合用于奥希替尼治疗后进展的 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 置换突变的 NSCLC 可改善 PFS。埃万妥单抗单药治疗 EGFR 和/或 MET 过表达 ESCC 患者的 2 期试验显示，ORR 为 10.7%，中位 PFS 为 4.1 个月，提示对 EGFR 和/或 MET 过表达的 ESCC 具有潜在的抗肿瘤活性。

FGFR靶向治疗

FGFR 家族由 FGFR1、2、3 和 4 组成，在调节细胞周期和血管生成中起关键作用。在 ESCC 中，FGFR1 扩增是最常见的改变，发生频率为 9% 到 21%。一项荟萃分析包括了 2326 例接受手术的 ESCC 患者，发现 FGFR1 扩增与较差的 OS 和 DFS 显著相关。Futibatinib（福巴替尼）是一种口服、高选择性、不可逆的 FGFR1-4 抑制剂。一项 futibatinib 治疗 197 例晚期实体瘤患者（包括 3 例携带 FGF/FGFR 变异的食管癌患者）的大型 1 期剂量扩展研究显示，ORR 为 13.7%。然而，大多数缓解者携带 FGFR2 或 FGFR3 改变，包括融合/重排、突变或扩增；在 2 例 FGFR1 扩增患者中未观察到缓解。最近，一项 II 期试验评估了 futibatinib 在循环肿瘤 DNA 检出 FGFR 变异的实体瘤患者中的疗效和安全性的。在 26 例患者中，5 例患者确认客观缓解，确认的 ORR 为 19.2%；然而，2 例食管癌患者未获得客观缓解。与之前的 1 期研究一样，5 例缓解者携带 FGFR2 扩增（n = 2）、FGFR3 突变（n = 2）和 FGFR2 融合。等待 FGFR 变异 ESCC 的进一步治疗，尤其是在 ESCC 中常见的 FGFR1 扩增。

PI3K/AKT/mTOR靶向治疗

PI3K/AKT/mTOR 通路在包括 ESCC 在内的各种恶性肿瘤的肿瘤细胞生长、增殖和存活中发挥作用。PIK3CA 突变（主要位于外显子 9 或 20）和扩增分别在 7%-21% 和 27%-60% 的 ESCC 病例中检测到。一项 2 期研究显示，在 42 例既往接受过治疗的晚期 ESCC 患者中，口服泛 I 类 PI3K 抑制剂 buparlisib（BKM120）的疾病控制率为 51.2%，中位 PFS 为 2.3 个月。尽管 8 例患者中有 2 例 PIK3CA 或 PTEN 突变患者实现了部分缓解，但由于样本量有限，PI3K 通路激活与 PI3K 抑制剂疗效之间的相关性仍然未知。ESCC 对 PI3K 抑制剂的耐药机制在细胞系和异种移植模型中被认为是 PI3K/AKT 非依赖性 mTOR 激活。EGFR、AXL 或 PKC 抑制剂被认为可以克服对 PI3K 抑制剂的耐药性，需要进一步研究。

CDK4/6靶向治疗

细胞周期通路主要由 CCND1 和 CDK4/6 扩增以及 CDKN2A 和 RB1 缺失激活，理论上是 ESCC 的治疗靶点。CCND1、CDK6 和 CCNE1 扩增分别见于 57%、16% 和 4% 的 ESCC 病例。口服 CDK4/6 抑制剂哌柏西利 NCI-MATCH 试验显示，在 32 例可评估的 CCND1、2 或 3 扩增的难治性晚期实体瘤患者中，12 例（37.5%）疾病稳定，未观察到部分缓解。在另一项 2 期试验中，接受哌柏西利治疗的食管癌或胃癌患者也未获得客观缓解，在 5 例晚期 ESCC 患者中，1 例疾病稳定约 5 个月。基于这两项哌柏西利 2 期研究，CDK4/6 抑制剂单药治疗对晚期 ESCC 的临床益处很小。因此，治疗开发已向联合疗法发展。最近，有临床试验正在探索 CDK4/6 抑制剂联合 EGFR-TKI 阿法替尼或抗 PD-1 抗体卡瑞利珠单抗用于晚期 ESCC（NCT05865132，NCT04866381）。

MAT2A/PRMT5靶向治疗

MTAP 编码 S-甲基-5′-硫代腺苷（MTA）磷酸化酶，一种参与多胺代谢和蛋氨酸合成的抑癌因子。在各种癌症中，MTAP 经常与邻近的抑癌基因 CDKN2A 和 CDKN2B 共同缺失。MTAP 缺失会产生特定的代谢脆弱性，可用于治疗靶点。这是由于抑制 MTAP 缺陷细胞中的蛋氨酸腺苷转移酶 2 α（MAT2A）或蛋白精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）引起的。MTAP 减少导致 MTA 积聚，抑制 PRMT5。因此，缺乏 MTAP 的细胞表现出较低的 PRMT5 活性和较高的 PRMT5 敏感性。MAT2A 在产生 PRMT5 的底物 S-腺苷甲硫氨酸中的作用至关重要；其缺失阻碍 MTAP 缺失细胞的生长和 PRMT5 活性。此外，MTAP 缺失使相关蛋白敏感，突出了 PRMT5 作为癌症治疗靶点的潜力。一项 1/2 期临床试验（NCT05094336）目前正在进行中，探索 PRMT5 抑制剂 AMG 193 在 MTAP 缺失晚期实体瘤患者中的安全性和潜在疗效。在治疗后至少进行了一次扫描的 31 例患者中，5 例确认 PR，包括 1 例食管癌患者。

NRF2靶向治疗

核因子（红细胞衍生的 2）样 2（NRF2 或 NFE2L2）突变见于 10%-22% 的 ESCC 病例（尤其是 ESCC1 亚型），在调节氧化和亲电应激中发挥重要作用。NRF2 激活应对氧化应激，产生对化疗或放疗的耐药性和肿瘤生长。此外，NRF2 的功能受 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（KEAP1）泛素化和随后的降解调节。NRF2 错义突变通常集中在 KEAP1 结合域，尤其是氨基酸 21-36 和 74-86，这些突变会阻止降解，随着 NRF2 靶基因的持续表达，升高 NRF2 水平。ESCC 预计可采用靶向 KEAP1-NRF2 的治疗策略。探索了 NRF2 强效抑制剂，包括鸦胆子苦醇、常山酮和 ML385 在各种肿瘤中的疗效和安全性，但未显示显著疗效。first-in-class KEAP1 激活剂 VVD-130037 的评估刚刚开始，将探索在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效（NCT05954312）。

YAP1靶向治疗

Hippo 通路在器官发育和组织稳态中起着至关重要的作用，其失调与癌症的发生发展有关。特别是，Hippo 通路的下游效应子 YAP（Yes 相关蛋白）在许多癌症中异常激活，导致肿瘤形成和治疗耐药性。靶向 YAP1 信号通路的 1 期临床试验正在进行中。IK-930（NCT05228015）是一种选择性 TEAD 抑制剂。TEAD 与 YAP1 形成转录复合物，调节参与癌症进展、转移和治疗耐药的关键基因的表达。IK-930 有望发挥抗肿瘤作用，其抑制 TEAD 依赖性转录，从而抑制这些基因的表达。临床前研究显示，其作为单一疗法以及与靶向疗法（如 MEK 和 EGFR 抑制剂）联合使用具有抗肿瘤活性。

ION537（NCT04659096）是一种利用下一代反义寡核苷酸（ASO）技术的 YAP1 抑制剂。ASO 与 YAP1 mRNA 特异性结合，抑制其翻译或促进 mRNA 降解，导致 YAP1 蛋白表达显著降低并抑制 YAP1 依赖性肿瘤生长和存活信号。虽然这些试验正在进行中，但 YAP1 在 ESCC 中频繁过表达提示，靶向该通路可能为 ESCC 患者提供一种有前途的治疗方法。

抗血管生成靶向治疗

血管生成是癌症微环境的标志。肿瘤脉管系统的特征是未成熟的结构，周细胞覆盖不完全，内皮细胞粘附受损。这种泄漏的性质抑制抗癌药物向肿瘤部位的递送，而受损的内皮细胞粘附促进癌细胞侵入血管。抗血管生成药物被认为可以纠正癌症微环境中的这些异常，联合使用时可能会增强化疗、放疗和免疫治疗的疗效。

阿帕替尼是一种新型 VEGFR2 酪氨酸激酶抑制剂，在 ESCC 中显示出疗效。在中国进行的一项 II 期试验中，阿帕替尼的中位无进展生存期为 113 天，客观缓解率为 12.5%。

安罗替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向 VEGFR 1-3、FGFR 1-4、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α 和 β、RET 和 c-KIT。一项 II 期双盲、随机对照试验在既往接受过治疗的晚期或转移性 ESCC 患者中比较了安罗替尼与安慰剂，结果显示主要终点 PFS 显著改善。安罗替尼组的中位PFS为3.02个月（95% CI，2.63-3.65），安慰剂组为1.41个月（95% CI，1.38-1.41）（HR 0.46，95% CI，0.32-0.66，p ≤ 0.001）。

目前正在进行安罗替尼联合化疗的临床试验。包括一项安罗替尼联合紫杉醇和顺铂作为复发/晚期 ESCC一线治疗的多中心、单臂 II 期研究（NCT04063683），以及一项安罗替尼联合伊立替康的 II 期试验（NCT03387904）。

抗体-药物偶联物

抗体-药物偶联物（ADC）是一类靶向治疗，利用与细胞毒性有效载荷/弹头相连的单克隆抗体将其引导至过表达靶点的癌细胞。在胃肠道癌症中，由抗 HER2 抗体和 DXd（拓扑异构酶 I 抑制剂 exatecan 的衍生物）构成的德曲妥珠单抗（T-DXd）已被批准用于 HER2 阳性胃癌。最近，FDA 加速批准 T-DXd 用于缺乏有效治疗选择的经治 HER2 阳性（IHC3+）不可切除或转移性实体瘤患者。该批准基于临床试验 DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01 和 DESTINY-CRC02 的 ORR 和缓解持续时间（DOR）数据。这些试验主要关注 ORR 和 DOR，显示出有希望的疗效。在 DESTINY-PanTumor02 中，ORR 为 51.4%（95% CI，41.7-61.0），中位 DOR 为 19.4 个月（范围，1.3-27.9）。DESTINY-Lung01 的 ORR 为 52.9%（95% CI，27.8-77.0），中位 DOR 为 6.9 个月（范围，4.0-11.7）。最后，在 DESTINY-CRC02 中，ORR 为 46.9%（95% CI，34.3-59.8），DOR 为 5.5 个月（范围，1.3-9.7）。此外，新出现的证据表明了 T-DXd 对 ctDNA 检出 ERBB2 扩增的肿瘤患者的疗效。日本的 2 期 HERALD 试验评估了 T-DXd在基于 ctDNA 的 ERBB2 扩增的晚期实体瘤中的疗效和安全性（UMIN000029315）。在 62 例入组患者中，35 例（56.5%）达到部分缓解；纳入了 12 例食管癌患者（主要是 ESCC），ORR 为 50%。尽管仅在 2%-3% 的 ESCC 患者中发现 ERBB2 扩增，但 HERALD 试验的有希望的结果提示了基因检测对 ESCC 的重要性。基于这些发现，未来研究应侧重 T-DXd 用于 ctDNA 携带 ERBB2 扩增的肿瘤患者获得监管批准。

DS-7300a（I-DXd）是一种含有 DXd 的抗 B7-H3 ADC，在 1 期试验中也显示出对 ESCC 的良好疗效。B7-H3 属于 B7 蛋白家族，在 30%-70% 的 ESCC 中过表达。B7-H3 调节 T 细胞活性，增强细胞迁移和侵袭。在 28 例接受 DS-7300a 治疗的 ESCC 患者中，6 例确认客观缓解，确认缓解率为 21%。整合素 β6 在 ESCC 中的表达高于正常食管组织，有助于肿瘤微环境中的细胞粘附、迁移和增殖以及血管生成。SGN-B6A 是单甲基澳瑞他汀 E 与抗整合素 β 6 单克隆抗体偶联而成的 ADC，I 期试验显示，在食管癌中的缓解率为 33%（4/12）。靶向 ESCC 中过表达蛋白的 ADC 是一种新型、有希望的治疗方法，需要继续研究。

ICI联合治疗

抗 PD-1 抗体已显示出对晚期 ESCC 和其他恶性肿瘤的良好疗效。KEYNOTE-181 试验是一项 3 期试验，比较了帕博利珠单抗单药治疗与紫杉烷或伊立替康标准化疗作为晚期 ESCC 和食管腺癌的二线治疗，结果显示，总体人群的 OS 延长，PD-L1 阳性（联合阳性分数 ≥10）ESCC 患者获益较多。同样，ATTRACTION-3 是一项 3 期试验，比较纳武利尤单抗单药治疗与标准紫杉烷化疗作为晚期ESCC 的二线治疗，结果显示，在意向治疗人群中，纳武利尤单抗单药治疗的 OS 延长。PD-L1 作为生物标志物的作用存在差异可能是由于两项试验之间组织学类型、种族背景、PD-L1 评估和阈值以及统计方法的差异。随后，RATIONALE-302 试验显示，替雷利珠单抗单药治疗作为晚期 ESCC 的二线治疗优于标准化疗，无论 PD-L1 表达（肿瘤区域阳性率）如何。

最近，来自关键随机 3 期试验的数据显示，在一线化疗中加入抗 PD-1 抗体可显著改善 OS。KEYNOTE-590 试验探索了帕博利珠单抗联合 CF vs 安慰剂联合 CF 作为 ESCC 和食管腺癌的一线治疗，结果显示，PD-L1 CPS ≥10 的患者和所有随机患者的 OS 均有显著改善。类似地，CheckMate-648 和 RATIONALE-306 试验分别表明，对于 PD-L1 阳性晚期 ESCC 和所有随机患者，在标准一线化疗中加入纳武利尤单抗和替雷利珠单抗可延长 OS。在 CheckMate-648 试验中，另一种联合疗法，纳武利尤单抗加伊匹木单抗 [抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）抗体] 作为一线治疗，在 PD-L1 肿瘤细胞阳性比例分数（TPS） ≥1 和所有随机患者中，也显示相比 CF，OS 显著延长。值得注意的是，在 PD-L1 TPS ≥1 人群中，接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗的患者的完全缓解率是 CF 的三倍（18% vs 5%）；然而，在这些人群中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗未表现出显著的 PFS 优势（表 2）。

表2

抗 PD-1 抗体联合化疗或抗 CLTA4 抗体对 PD-L1 阴性患者的临床益处存在争议。一项包括九项关键试验的基于患者数据的独立荟萃分析显示，在 PD-L1 TPS <1% 的患者中，抗 PD-1 抗体联合化疗作为一线治疗未带来显著的 OS 改善（HR，0.91；95% CI，0.74-1.12）。 相反，在 CPS < 10 患者中，与单独化疗相比，抗 PD-1 抗体联合化疗带来中等的 OS 改善（HR，0.77；95% CI，0.62-0.94）。然而，另一项荟萃分析表明，抗 PD-1抗体联合化疗相比单独化疗作为 PD-L1 低表达（无论 TPS 或 CPS）的晚期 ESCC 患者的一线治疗，可能改善 OS：TPS <1% 的 HR 为 0.74（95% CI，0.56-0.97；P = 0.0312），CPS <10的 HR 为 0.77（95% CI，0.66-0.89;P = 0.0007）。这种差异可能是由于随机试验之间的异质性。具体来说，ESCORT-1st、JUPITER-06 和 ORIENT-15 试验主要涉及亚洲人群，而 KEYNOTE-590 和 CheckMate 648 试验有超过 30% 的非亚洲人群。亚洲和高加索 ESCC 人群之间的遗传和临床差异可能会影响免疫检查点抑制剂的疗效。PD-L1 表达不是晚期 ESCC 患者免疫治疗的普遍适用或稳健的预测标志物。

CheckMate 648 试验的探索性生物标志物分析提示，纳武利尤单抗联合化疗对 CDKN2A 突变或 CCND1 扩增患者的疗效有限。类似地，在 NOTCH1 突变患者中可能观察到纳武利尤单抗加伊匹木单抗的疗效有限。此外，较高的炎症和较低的 β-catenin 基因表达特征与纳武利尤单抗联合化疗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的生存获益相关，而较低的基质基因表达特征与纳武利尤单抗联合化疗的生存获益相关。此外，JUPITER-06 研究中 486 例患者的肿瘤样本进行了全外显子组测序，抗 PD-1 抗体特瑞普利单抗联合一线化疗延长了中国晚期 ESCC 患者的 OS，提示免疫致癌分类可以预测一线化疗加抗 PD-1 抗体的疗效。具有免疫原性特征的患者，包括 CNA 校正的 TMB 高、HLA-I/II 多样性和 B62-non1501 超型，特瑞普利单抗联合化疗预后良好，而 PIK3CA 突变、TET2 突变、22q11.21 扩增或 1q21.3 扩增这些致癌改变与特瑞普利单抗联合化疗的疗效较低相关。对基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组学数据的综合分析将 ESCC 分为四种不同的亚型：细胞周期通路激活型、NRF2 致癌激活型、免疫抑制型和免疫调节型。免疫调节型富含 CD8 阳性 T 细胞和巨噬细胞，与对免疫疗法较好的反应有关。

其他研究正在评估更新的抗 PD-1/PD-L1 抗体加化疗联合策略作为晚期 ESCC 的一线治疗。SKYSCRAPER-08 试验显示了新型免疫疗法在 ESCC 中有希望的结果。与单独化疗相比，抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗、抗 TIGIT 抗体 tiragolumab 联合化疗显著改善了主要终点 OS 和 PFS（中位 PFS 6.2 个月，HR 0.56，95% CI 0.45-0.70，中位 OS 15.7 个月，HR 0.70，95% CI 0.55-0.88）。然而，tiragolumab 的作用仍不清楚。1/2 期 MORPHEUS-EC 试验显示，在阿替利珠单抗联合化疗的基础上加入 tiragolumab 的 ORR 更高（67.7% vs. 53.8%）。尽管如此，阿替利珠单抗组和 tiragolumab 组的 OS 没有显著差异（中位 OS 16.0 个月vs 13.1 个月，HR 0.80，95% CI，0.49-1.30）。

正在开发 ICI 联合各种疗法（包括靶向疗法）。LEAP-014 试验正在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗 vs 帕博利珠单抗+化疗作为晚期 ESCC 的一线治疗（NCT04949256）。仑伐替尼可能通过减少肿瘤相关巨噬细胞来增强免疫活性。初步结果显示可接受的安全性和有希望的疗效。I 期研究显示，futibatinib 联合帕博利珠单抗对晚期 ESCC 有效（NCT05945823）。FGFR 抑制剂可能通过减少免疫抑制细胞来增强免疫活性。在 39% 的 ICI 初治患者和 6% 的 ICI 经治患者中观察到部分缓解。EGFR 抑制剂与 ICI 联合疗法正在探索中。评估阿法替尼联合 ezabenlimab 的 II 期试验报告，36.8% 的 ICI 初治患者达到部分缓解。另一项试验正在探索阿法替尼联合特瑞普利单抗用于 EGFR 过表达或扩增的经治 ESCC（NCT04880811）。此外，如前所述，CDK4/6 抑制剂与 ICI 联合疗法也正在研究中。

ICIs 联合放疗也可能有效。对于不可切除的局部晚期 ESCC，三项临床试验正在评估这种方法。KUNLUN 试验正在比较抗 PD-L1 抗体度伐利尤单抗vs安慰剂联合同时性根治性放化疗（CRT）。类似地，KEYNOTE-975 试验正比较抗 PD-1 抗体帕博利珠单抗vs安慰剂联合根治性 CRT。这些研究旨在评估 ICI 与标准放疗联合在该患者群体中的疗效。SKYSCRAPER-07 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，正在评估阿替利珠单抗+ tiragolumab、单独阿替利珠单抗或安慰剂在根治性 CRT 后无疾病进展的不可切除 ESCC 患者中的疗效和安全性。这些正在进行的试验有助于我们了解在 ESCC 的治疗中，最佳的放化疗和 ICI 联合疗法。

总 结

尽管对 ESCC 的分子图谱有了更多了解，但基于特定突变的靶向疗法仍然不明确。本综述强调了当前 EGFR 靶向治疗的局限性以及正在探索有前途的靶点（如FGFR、MTAP、KEAP1-NRF2 通路）。抗体-药物偶联物也有望成为未来的治疗策略。免疫疗法的出现，尤其是抗 PD-1 抗体，改善了 ESCC 的预后；然而，用于预测 ICI 疗效的稳健生物标志物仍然是一个关键的未满足需求。正在进行的临床试验（包括 LEAP-014 试验）正在探索 ICIs +其他药物的新型联合疗法能否增强疗效。

展望未来，主要挑战包括开发更有效的靶向疗法、识别新的治疗靶点以及确定免疫疗法的稳健预测性生物标志物。基因组测序技术的进步加深了我们对 ESCC 基因组和肿瘤微环境的了解。通过应对这些挑战，可以预期在不久的将来治疗策略和患者预后将得到显著改善。

参考文献：

Amane Jubashi, Daisuke Kotani, Takashi Kojima, Naoko Takebe, Kohei Shitara, Current landscape of targeted therapy in esophageal squamous cell carcinoma, Current Problems in Cancer, Volume 53, 2024, 101152, ISSN 0147-0272, https://doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2024.101152.

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