JCI | 揭示如何在CAR-T细胞治疗中延长CAR-T细胞

在《临床研究杂志》上发表的新研究中，中南大学湘雅二医院的彭宏凌教授、傅征博士，北京协和医院苏州系统医学研究所的单强研究员，以及路易斯安那州立大学的黄伟姗研究员等科学家们，揭示了一种提高CAR-T细胞疗法疗效的新方法。这项名为"IL-2-inducible T cell kinase deficiency sustains chimeric antigen receptor T cell therapy against tumor cells"的研究，发现了通过基因编辑技术敲除IL-2诱导的T细胞激酶（ITK）可以增强CAR-T细胞在体内的存活，并降低肿瘤复发的可能性。

CAR-T细胞疗法作为一种革命性的癌症治疗手段，已经在治疗多种癌症，包括白血病方面取得了显著进展。然而，肿瘤复发和CAR-T细胞在体内的短暂存活仍是限制其疗效的主要挑战。ITK是T细胞受体信号通路中的关键调节因子，通过调节TCR信号的强度影响T细胞的活化和分化。研究团队利用CRISPR/Cas9技术敲除ITK基因，并发现这一操作不仅没有影响CAR-T细胞的体外杀伤能力，反而提高了其长期存活率，减少了细胞凋亡，并增强了增殖能力。

通过Bulk RNA测序和单细胞测序，研究人员发现ITK敲除后的CAR-T细胞在转录水平上表现出显著变化，降低了T细胞衰竭相关分子的表达，并增强了T细胞记忆相关分子的表达。这表明ITK敲除有助于减少CAR-T细胞的耗竭，并促进记忆型CAR-T细胞的产生。

在动物模型中，ITK敲除的CAR-T细胞显示出更好的体内扩增和持久性，有效清除肿瘤，并能更好地控制肿瘤复发，提高小鼠的生存率。此外，研究还发现ITK抑制可以减少慢性淋巴性白血病患者来源T细胞的衰竭，并增强CAR-T细胞记忆功能。

这项研究为CAR-T细胞疗法的开发提供了新的思路，即通过ITK敲除或抑制来延长CAR-T细胞的体内存活时间，并提高肿瘤治疗效果。这一策略有望特别改善T细胞功能较差的患者和肿瘤复发患者的治疗效果。

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