发现调控肺部纤维化机械微环境治疗特发性肺纤维化

不良的机械力是特发性肺纤维化（IPF）恶化的一个关键因素，它破坏了肺部的机械微环境稳态，导致肺泡功能受损。在纤维化肺中，II型肺泡上皮细胞（AECII）因持续的机械拉伸而过度活化，肌成纤维细胞在机械转导中产生恶性相互作用，因此，调节肺机械微环境的策略变得至关重要。

2024年11月12日，中国药科大学、延边大学和韩国成均馆大学的姜虎林教授在《Advanced Materials》上发表了题为"Modulating Fibrotic Mechanical Microenvironment for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Therapy"的研究论文。该研究开发了一种新型纳米颗粒--环(RGDfC)肽修饰的沸石咪唑酸盐框架-8（ZDFPR NPs），旨在靶向和修复病理肺中的异常机械力。

具体而言，这种pH响应性的ZDFPR NPs能够通过释放锌离子和7,8-二羟基黄酮来降低AECII中的机械张力，促进肺泡的修复和分化。同时，fasudil通过抑制ROCK信号通路，破坏了肌成纤维细胞收缩力和细胞外基质刚度之间的恶性相互作用。研究发现，ZDFPR NPs能够恢复博来霉素诱导的纤维化小鼠的肺机械稳态，并终止纤维化过程。这项研究不仅提供了一种调节肺机械微环境的有效方法，也为IPF治疗提供了新的方向。

特发性肺纤维化（IPF）是一种进展迅速且致命的肺部疾病，其特点是肺组织结构、组成和刚度的变化，导致肺功能不可逆地恶化。新冠疫情后，IPF的发病率和患病率逐渐上升，全球约有50万人受影响，给健康带来沉重负担。尽管IPF的确切发病机制尚不明确，但机械力的有害影响是持续存在的。在纤维化微环境中，组织机械损伤破坏了机械稳态，加剧了疾病的进展，增加了发病和死亡风险。特别是，肺作为一个机械敏感器官，在IPF过程中其结构和功能逐渐恶化。对肺泡的重复性机械损伤会激活成纤维细胞并引发细胞外基质（ECM）应力过度增加，破坏肺部机械微环境，损害肺泡功能，并加剧疾病的严重性。因此，解决机械刺激对IPF机械微环境的影响是减缓甚至逆转纤维化进程的关键。

在纤维化肺组织中，机械微环境的损伤加速了组织降解。AECII作为肺泡干细胞，其再生能力受损，受到的机械张力增加，阻碍了其分化为I型肺泡上皮细胞（AECI）。研究表明，AECII的早期微损伤会增加局部血管通透性并诱导细胞骨架重塑，改变细胞机械力。另一方面，ECM蛋白在机械转导过程中与收缩肌成纤维细胞之间的恶性相互作用的生物力学调控仍需解决。外力刺激可以触发成纤维细胞周围整合素受体的聚集，改变其骨骼结构，并通过将α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）纳入应力纤维中来产生高收缩力，激活肌成纤维细胞。肌成纤维细胞是纤维化发生的主要效应细胞，产生过量的ECM，导致基质变硬。随后，ECM机械应力增加触发正常成纤维细胞的再激活以进行机械转导，建立了一个恶性循环。这种恶性循环导致肺组织内机械硬度累积，加速了IPF的恶性发展，导致呼吸衰竭风险增加。因此，纤维化微环境的机械化既是纤维化进展的结果，也是诱因。虽然目前IPF的治疗策略主要集中在调节生化信号上，但解决机械力改变对肺机械微环境造成的实质性破坏问题更为关键。

该研究使用沸石咪唑酸盐框架8（ZIF-8）构建了一种纳米颗粒ZDFPR NPs，以解决IPF中肺机械微环境失调的问题，促进肺泡上皮重塑并减轻AECIIs中的机械压力，改善肌成纤维细胞机械转导中的恶性相互作用。ZIF-8负载了治疗药物7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）和fasudil（FSD），外层包裹聚多巴胺（PDA）并用环(RGDfC)肽（RGD）修饰，靶向受损AECIIs和肌成纤维细胞。雾化给药后，ZDFPR NPs响应pH变化释放锌离子并激活ZIP8/SIRT1通路以修复AECII。7,8-DHF促使AECIIs修复并分化为AECIs，恢复正常肺泡间隙的机械微环境。ROCK抑制剂FSD破坏肌动蛋白细胞骨架，对肌成纤维细胞的收缩性至关重要，同时抑制肌成纤维细胞内的机械敏感信号传导并破坏ECM和肌成纤维细胞之间的恶性相互作用。ZDFPR NPs中断了AECIIs和成纤维细胞之间的病理通讯。因此，ZDFPR NPs可以调控受干扰的机械微环境，使其恢复正常的机械稳态，并提高IPF的治疗效果。

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