Nature丨青春双歧杠菌通过潘氏细胞介导改善肠衰老

肠上皮是人体更新最迅速的组织之一，它最初使宿主免受各种有害环境因素和病原体的影响。肠道稳态对多个系统有深远的影响。肠道干细胞 （ISC） 的自我更新是维持肠道完整性的重要过程。根据过往研究表明，肠道衰老伴随着 ISCs 的功能障碍和耗竭，这进一步增加了与年龄相关的肠道疾病的发病率，例如慢性便秘、结肠憩室病、营养不良和结直肠癌。

浙江大学医学院附属第二医院消化内科王良静教授团队研究团队在Nature Communications在线发表题为"Heat-inactivated Bifidobacterium adolescentis ameliorates colon senescence through Paneth-like-cell-mediated stem cell activation"《热灭活的青春双歧杆菌通过Paneth细胞介导的干细胞激活改善结肠衰老》的研究论文。该研究详细阐述了热灭活的青春双歧杆菌在维护肠道干细胞(ISCs)再生和保护肠道屏障方面的作用，并提出了青春双歧杆菌改善结肠衰老的微生物靶点。

人类肠道菌群在个体一生中发生显著变化。微生物组成的不平衡，即菌群失调，与衰老有关，可能引发炎症，破坏肠道屏障，影响整体健康。

本研究在使用早衰小鼠(端粒酶RNA组分敲除，Terc−/−)、自然老化小鼠和体外结肠样体模型的基础上，探讨了热灭活的青春双歧杆菌(B. adolescentis)对结肠衰老的影响。发现B. adolescentis通过增强肠道完整性、激发Lgr5+ ISCs的再生(通过Wnt/β-连环蛋白信号通路)来缓解结肠衰老相关变化。该研究也揭示了B. adolescentis诱导的ISC再生过程中，Paneth细胞样细胞(PLCs)在结肠干细胞支持微环境中的作用。此外，本研究确定了B. adolescentis的可溶性多糖(SPS)作为潜在有效成分。

小肠中对ISCs发挥支持作用的细胞群体主要是隐窝中的潘氏细胞；近年来在小鼠和人类结肠中发现了一群类潘氏细胞（Paneth-like cells, PLCs），且表达EGF、Wnt3a等配体，提示其潜在的ISCs支持作用。研究人员利用结肠单细胞转录组和空间转录组数据，揭示PLCs和ISCs的交互作用，并在青春双歧杆菌诱导的类器官增殖过程中发现PLCs的标记基因表达显著上调；进一步阐明了结肠中PLCs这一类特殊的干细胞生态位支持细胞与青春双歧杆菌的相互作用。研究还探索了青春双歧杆菌的有效组分：通过组分分离制备、多糖结构表征和单糖组成分析等技术手段，确定可溶性多糖（SPS）为青春双歧杆菌的潜在有效成分。

研究人员利用早衰小鼠、自然衰老小鼠和结肠类器官等体内外模型，发现热灭活青春双歧杆菌可显著改善结肠黏膜屏障功能、促进结肠Lgr5+ ISC的增殖。进一步以结肠类器官为研究手段，发现Wnt/β-catenin信号的活化介导了青春双歧杆菌的生物学功能。

综上所述，本研究系统阐明了热灭活青春双歧杆菌促进衰老肠道ISCs增殖分化、维护肠道黏膜屏障的功能，并揭示了可溶性多糖是热灭活青春双歧杆菌的功能组分。研究为解析"宿主-肠菌"复杂互作网络提供了新的理论观点；同时，青春双歧杆菌来源的可溶性多糖，为结肠衰老相关疾病提供了潜在干预手段。

浙江大学医学院附属第二医院消化内科王良静教授团队长期致力于肠道稳态调控机制和干预策略的应用基础研究，近年来重点关注新型肠道有益共生菌的作用及机制。青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）属放线菌门双歧杆菌属，是一种革兰阳性菌。课题组曾在Nature Aging发文，首次报道青春双歧杆菌的抗衰作用，揭示外源补充单一有益共生菌是一种潜在衰老干预策略；2023年，研究团队报道青春双歧杆菌可重塑肿瘤微环境中巨噬细胞和成纤维细胞的活化状态，进而抑制结直肠癌发生发展。 Nature Communications volume

参考资料

Bifidobacterium adolescentis regulates catalase activity and host metabolism and improves healthspan and lifespan in multiple species. Nature Aging, 2021. 1(11): p. 991-1001.

Bifidobacterium adolescentis orchestrates CD143(+) cancer-associated fibroblasts. Cancer Commun (Lond). 2023 Sep;43(9): p. 1027-1047.6. Bifidobacterium adolescentis induces Decorin(+) macrophages via TLR2 to suppress. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Jul 18;42(1): p. 172.

Heat-inactivated Bifidobacterium adolescentis ameliorates colon senescence through Paneth-like-cell-mediated stem cell activation Nature Communications 14, Article number: 6121 (2023)

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